▎药明康德内容团队编辑 乳酸是一种糖酵解代谢产物，在过去的一段时间里，它被看作是一种无氧呼吸产生的代谢废物。然而，近些年的研究表明，乳酸可以在细胞分子水平发挥多种作用，它既能充当糖异生的主要前体，也可以作为分子信号，参与基因转录、线粒体呼吸等各种细胞分子功能。 通常在低氧水平下，乳酸的生成水平会得到极大提升，而这种低氧环境在肿瘤中非常常见，过去已经有一些研究发现乳酸能够增强癌细胞的侵袭性，肿瘤微环境的免疫抑制性。而了解乳酸通过哪些机制参与了肿瘤的发生、发展，有助于带来更多潜在的癌症治疗方向和靶点。 图片来源：123RF 除了乳酸本身能发挥作用，乳酸还可以进一步转化为乳酰辅酶A（Lactyl-CoA），并作为蛋白质乳酸化过程中的乳酰供体，参与细胞信号传导。目前，科学界还未发现哺乳动物中的乳酰辅酶A合成酶，乳酰辅酶A的合成及其参与蛋白质赖氨酸乳酸化修饰的机制仍不明确。而在肿瘤细胞中，致癌信号如何调控组蛋白乳酸化及其下游相关基因转录，仍是亟待探索的领域。 11月18日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院、国家基础科学中心及浙江大学基础交叉研究院的吕志民教授团队与Rice University 陶一之团队合作，在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）期刊上发表了全新研究论文，该研究首次发现了哺乳动物细胞中的乳酰辅酶A合成酶——ACSS2，其能够将乳酸脱氢酶A（LDHA）产生的乳酸直接转化为乳酰辅酶A。当表皮生长因子（EGF）激活EGFR通路时，ERK磷酸化介导的ACSS2核转位促进了LDHA/ACSS2/KAT2A复合物的形成。该复合物可以充当乳酰转移酶的作用，促进组蛋白乳酸化、基因表达、肿瘤生长和免疫逃逸。 据论文介绍，KAT2A是一种赖氨酸乙酰转移酶，而EGFR在激活后能够驱动KAT2A与基因启动子区域结合，并诱导肿瘤细胞中组蛋白H3的乳酸化。结构分析显示，乳酰辅酶A位于KAT2A底物结合口袋内，乳酸基团指向由Loop 3和Loop 2构成的腔体末端，其中KAT2A R533位点与乳酸基团的-OH基团形成氢键。作者通过对R533位点的定点突变实验发现，KAT2A R533位点在乳酰辅酶A对乙酰辅酶A的选择性结合中起着关键作用。 对于LDHA/ACSS2/KAT2A复合物来说，KAT2A作为乳酰转移酶，能将乳酰基团转移到组蛋白H3的K14和K18位点，且修饰频率最高的区域位于基因的转录起始位点附近。此外，ACSS2在S267位点被ERK磷酸化后会转移到细胞核内，与KAT2A形成复合物。ACSS2作为乳酰辅酶A合成酶，结合乳酸并将其与辅酶A一同转化为乳酰辅酶A。 ▲研究示意图（图片来源：研究团队提供） 在基因启动子区域，ACSS2所生成的乳酰辅酶A有效弥补了细胞核内乳酰辅酶A的不足，使KAT2A能够在如Wnt和NF-κB信号通路的关键基因启动子区域对组蛋白H3的K14和K18进行乳酸化修饰。 ACSS2/KAT2A介导的组蛋白乳酸化及其对CTNNB1、WNT2、NFKB2和CD274等基因的表达促进了胶质瘤细胞的增殖、免疫逃逸和脑肿瘤的生长。研究发现，用多肽阻断ACSS2与KAT2A相互作用的同时使用抗PD-1抗体，可以进一步地增强抗肿瘤的作用。 重要的是，在EGF刺激下，LDHA与ACSS2和KAT2A形成复合物。这一发现表明，LDHA在细胞核内产生的乳酸能够被ACSS2直接转化为乳酰辅酶A，进而被KAT2A用于介导组蛋白的乳酸化。这也说明当KAT2A与不同的复合物结合时，不仅能够催化组蛋白的乙酰化和琥珀酰化等修饰，还能发挥组蛋白乳酸化转移酶的功能。 综上所述，ACSS2是一种新型乳酰辅酶A合成酶，它与LDHA/KAT2A协同作用，作为组蛋白乳酰转移酶，调控了参与肿瘤进展的关键基因的表达。这些发现强调了ACSS2和KAT2A在细胞活动中的多功能性，以及ACSS2-KAT2A在表观遗传调控中的新功能。这一研究不仅深化了相关领域对肿瘤细胞糖代谢机制的理解，还为开发新的抗癌治疗策略提供了潜在的代谢标记物和分子靶点，对靶向肿瘤乳酸化修饰的抗癌药物研发具有重要的指导意义。 原始论文：[1] ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion. Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.10.015
