此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。FDA IND相关问题注意到截止08/29/2024有更新，笔者主要对IND及PIND相关问题梳理如下。
FDA生物制品评估和研究中心（CBER）监管的研究性新药（IND）申请常见问题研究性新药申请（IND）是临床研究申办者向美国食品药品管理局（FDA）提出的申请，以获得对人体使用研究性药物或生物制品的授权。临床研究通常用于收集安全性和有效性信息，以支持生物制品和药物产品的上市申请。除非获得豁免，否则临床研究的申请人必须通过提交IND申请（ submitting an IND Application）获得FDA的授权才能开展研究。任何新药或生物制品在美国州际运输和施用之前，必须获得此类授权。紧急使用IND（Emergency Use IND）允许FDA在紧急情况下授权使用实验药物，因为这种情况下没有时间按照21CFR第312.23节或第312.20节（Sec. 312.23 or Sec. 312.20）. 的规定提交IND。它也可用于不符合现有研究方案标准的患者，或不存在已获批准的研究方案的情况。美国联邦法规第21篇第50.24节（21 CFR 50.24）描述了为应对危及生命的紧急情况而开展计划研究的要求，在这种情况下，可免除获得预期知情同意。研究必须有可能使受试者直接受益，研究计划必须事先获得FDA和IRB的批准，并且必须包括对受试者的额外保护（例如，与将开展研究的社区或受试者将来自的社区进行协商并向其公开披露，或两者兼而有之）。这些临床研究通常不符合本页其他段落所述的紧急批准条件。更多信息，请参阅指南 “紧急研究知情同意要求的例外情况 - 指南”（“Exception from Informed Consent Requirements for Emergency Research - Guidance”.）。临床研究必须遵守一系列法律法规（ laws and reg ulations），这些法律法规旨在保护参与人体试验的受试者的权利、安全和福利，确保临床试验数据的质量、有效性和完整性，并促进向公众提供新的医疗产品。这些法律法规规定了申办者、临床研究者和机构审查委员会等实体的角色和责任。此外，还有各种指导文件（guidance documents）和标准操作程序（standard operating procedures）来明确IND流程的政策和程序。答：当申办者打算开展一项涉及对人体施用研究性产品的临床研究，且该研究未获得IND要求的豁免时，必须提交IND申请。除非获得豁免，否则申办者必须通过提交IND申请来获得FDA的授权，从而开始给药研究产品。答：申办者应汇编IND申请所需的所有必要信息和文件，包括临床前数据、临床试验方案、生产信息和安全监测计划（including preclinical data, clinical trial protocols, manufacturing information, and safety monitoring plans）。应根据FDA法规和指导文件准备提交材料。
答：根据21 CFR 312，IND申请的内容和格式必须完整、条理清晰，并包括以下提供的所有适用FDA表格。这些表格也可在FDA的表格数据库（FDA’s Form Database）中找到。• 对于个人患者IND，执业医师可使用FDA 3926表： 个人患者扩大准入IND表，以代替FDA 1571表• Form FDA 1571： 新药研究申请表（Investigational New Drug Application）• Form FDA 1572： 研究者声明（Statement of Investigator）• Form FDA 3454：证明：临床研究者的经济利益和安排• Form FDA 3455：披露：临床研究者的财务利益和安排• Form FDA 3674：合规证明（Certification of Compliance）
（4）问：什么是研究产品的扩大准入（Expanded Access to Investigational Products）？答：FDA可以作为一项同情措施，批准对处于研究阶段、因此尚未获准用于商业用途的产品进行扩大准入。这些INDs用于临床试验之外的严重疾病患者，当没有可比或令人满意的替代疗法时，由主治执业医师提出申请，并由其确定收益是否大于可能的风险。请参阅FDA的最终指南： 有关更多信息，请参阅FDA的《最终指南：扩大治疗用研究药物的准入-问题》FDA's Final Guidance: Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use—Questions。答：根据IND的类型，提交修订的方式有所不同。商业IND需要以eCTD格式提交电子版，而研究/非商业IND可选择提交电子版。请参阅CBER监管产品的新药研究申请（IND）| FDA。
商业IND申请必须以eCTD格式通过电子提交网关（ESG）以电子方式提交。研究（非商业）IND申请可通过电子提交网关（ESG）以电子方式提交。您也可以通过电子邮件提交（最大150MB）：CBERDCC_eMailSub@fda.hhs.gov请注意：虽然电子或电子邮件提交是首选，但您也可以将纸质或电子媒介（USB 驱动器、CD、DVD）文件和其他监管信函提交至CBER文件控制中心，邮寄地址为• U.S. Food and Drug Administration• Center for Biologics Evaluation and Research• Document Control Center
• 10903 New Hampshire Avenue
• WO71, G112
• Silver Spring, MD 20993-0002
答：提交申请后，指定的CBER监管项目经理（RPM）将确认收到IND申请，通知申办者已收到申请。CBER将审查IND申请，以确保符合监管要求，并评估拟议临床研究的安全性和科学价值（CBER will review the IND application to ensure compliance with regulatory requirements and assess the safety and scientific merit of the proposed clinical studies.）。审查过程中可能会要求申办者提供更多信息或说明。（7）问：提交IND申请后，何时可以启动研究（initiate a study）？
答：只有CBER在收到IND申请后30天内进行审查，并通知申办者该研究可以安全进行后，申办者才能启动临床研究。如果研究因存在缺陷而被认为不能安全进行，则IND将被临床搁置（clinical hold）。请查阅CBER公布的SOPP 8217：《新药研究申请的行政处理和审查管理程序》，深入了解CBER的政策和程序，并了解在IND初步审查期间应注意的事项。（8）问：是否有与冠状病毒（COVID-19）相关的问题？
答：详细信息请参阅《冠状病毒 ( COVID-19 ) 相关信息和研究用COVID-19新血浆的建议》。
（9）问：FDA正在开发献血者筛查吗（developing Blood Donor Screening）？
答：新药研究（IND）申请通常会导致献血者筛查的开发。有关FDA血液标准的详细信息，请访问献血者筛查网站。（10）问：您提交的IND是否针对CBER监管的药物产品？答：CBER传统上监管某些药物产品。有关CBER管辖范围内药物产品的更多信息，请访问CBER监管产品的新药申请（NDA）和简略新药申请（ANDA）。如果您的产品不在CBER的管辖范围内，但受CDER监管，请访问 “研究性新药 （IND）申请”，了解有关向CDER提交IND的信息。
答：pre-IND会议对于申办者获得有关申办者产品开发计划的反馈意见很有价值，尤其是当申办者的问题没有在指导文件和其他公开资源中得到充分解答时。pre-IND会议还可以提供信息，帮助申办者准备提交完整的新药研究（IND）申请，降低临床搁置的风险。该会议的主要目的是审查临床前研究的设计、初始IND研究的设计以及启动人体研究所需的产品生产和质量控制，并获得相关反馈。会议还提供了一个机会，以讨论在儿科人群中研究产品的计划、目标产品概况、目标产品质量概况、任何自然史研究的设计和结果，以及在IND中展示和格式化数据的最佳方法。有关安排PIND前会议的指导，请访问：CBER监管产品的正式会议。（Formal Meetings for CBER-Regulated Products.）中小企业： 新药 (pre-IND) 会议常见问题在规划药物开发项目时，特别是当FDA提供的指南和其他信息没有完全回答申办者的问题时，pre-IND会议可能非常有价值。与FDA工作人员的早期互动有助于防止出现临床搁置（clinical hold）问题。pre-IND会议还可以为申办者提供信息，帮助他们准备提交完整的新药研究申请。有效利用FDA资源可以提高药物开发的效率。以下这些问题和答案对与该局（FDA）互动经验有限或不熟悉预IND会议的小型企业尤其有帮助。IND--IND（研究性新药申请）是申办者进入下一阶段药物开发（即临床试验（人体试验））的工具。有关IND申请程序的信息，请访问IND Applications网站。活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient）- 用于生产药物（医疗）产品的任何物质或物质混合物，在用于生产药物时成为药物产品的活性成分。良好临床实践- 良好临床实践（GCP）是关于临床试验的设计、实施、执行、监控、审计、记录、分析和报告的标准。更多信息，请访问Good Clinical Practice网站。孤儿药--“孤儿药 ”一词是指治疗影响不到20万美国人的罕见疾病的产品。欲了解更多信息，请访问FDA Orphan Products网站。快速通道（Fast Track）- 快速通道计划旨在促进新药或生物制品的开发并加快对其的审查，这些新药或生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决未满足的医疗需求的潜力。Fast Track页面可能对您有所帮助。加速审批（Accelerated Approval ）- 加速审批是FDA制定的一项计划，目的是在新药似乎比现有疗法更有益时（这可能意味着没有现有的有效疗法），让新药产品可用于治疗危及生命的疾病。Fast Track页面可能对您有所帮助。505（b）（1）申请 --505（b）（1）申请包含安全性和有效性研究的完整报告。申请人据以获得批准的研究报告是由申请人进行或为申请人进行的，或者申请人已获得研究报告的参考权或使用权。505（b）（2）申请--505（b）（2）申请是根据第 505（b）条提交的申请，其中• 申请人赖以获得批准的部分或全部研究并非由申请人或为申请人进行的且• 申请人未获得调查的参考权或使用权（《美国法典》第 21 编第 355(b)(2)条）
第505（b）（2）条明确允许FDA在批准NDA时依据非申请人开发的数据，如已发表的文献或该局对以前批准的药物产品的安全性和/或有效性的调查结果。动物疗效规则（Animal Efficacy Rule ）--动物疗效规则允许FDA在下列情况下依赖动物证据(3) 在预期与人类反应相似的物种中证明了药物的效果；以及(4) 数据允许选择有效的人体剂量。
pre-IND会议能否缩短上市时间？ 是的，可以通过以下方式缩短上市时间：• 获得FDA对拟议策略(proposed strategy)的支持• 最大限度地降低临床暂缓( clinical hold)的可能性• 为创造性地交流想法（ creative exchange of ideas）提供机会• 允许与FDA进行早期互动/谈判（early interactions/negotiations）
在药物开发过程中，什么情况下pre- IND会议非常重要？• 当产品用于治疗严重或危及生命的疾病时( treat a serious or life-threatening disease)• 有新的适应症时(a novel indication)• 当前没有指导文件(no current guidance documents)• 当申办者是药物开发的新手时(sponsors new to drug development)• 当申办者提出问题时(questions from the sponsor)• 出现令人担忧的药理学或毒理学信号时(there are pharmacologic or toxicologic signals of concern)• 当药物是一种新的分子实体时(drug is a new molecular entity)
药物pre-IND会议有助于制定药物开发战略吗？ 是的，以下内容有助于制定战略：• 讨论提交 505(b)(1) 或 505(b)(2) 申请之间的区别
会议申请（meeting request）应包括哪些信息？申办者应查阅指南《与PDUFA产品申办者和申请人的正式会议》 ( Formal Meetings with Sponsors and Applicants for PDUFA Products (PDF - 30KB)），了解与申办者和申请人（sponsors and applicants）正式会议的信息。会议申请中的充足信息是PIND会议取得成功结果的一个非常重要的部分，应包括以下信息：• 列出按学科分类和分组的具体问题，例如化学、生产和控制（CMC）、药理学/毒理学、临床药理学和生物药剂学以及临床研究• 拟用于讨论研究的药物的处方成分（所有成分的百分比组成）• 给药方案，包括浓度、给药量、给药频率和持续时间（如果已知）• 何时提供背景资料包（建议会议日期前至少4周）
• Proposed agenda, including estimated times needed for each agenda item• Listing of specific questions categorized and grouped by discipline, for example, chemistry, manufacturing, and controls (CMC), pharmacology/toxicology, clinical pharmacology and biopharmaceutics, and clinical investigations• List of sponsor participants• List of requested participants from CDER• Quantitative composition (all ingredients by percent composition) of the drug proposed for use in the study to be discussed• Dosing regimen, including concentration, amount dosed, and frequency and duration of dosing if known• Proposed meeting date (propose 6-8 weeks in the future)• When the background packet will be available (at least 4 weeks before the proposed meeting date)临床试验前会议资料包的目的是什么（pre-IND meeting packet）？• 提供未来开发战略，包括产品放大和最终处方，以及为支持NDA而建议的动物和临床研究• 让FDA有机会就拟议的开发计划发表意见
pre-IND 资料包（pre-IND meeting packet)中包括哪些内容？• 临床研究方案，以获得 FDA 关于纳入、排除和终点的意见• 基于毒理学特征和使用剂量方案和暴露量的安全系数的安全性理由• 用于临床研究的活性药物成分 (API) 和制剂的生产计划简介• 反映最新信息的会议申请副本
• Overall program synopsis• Whether the animal efficacy rule is being considered• Clinical study synopsis to obtain FDA input on inclusion, exclusion, and endpoints• Results for in vitro and early in vivo toxicology• Rationale for safety, based on toxicological profile and safety margin using dose regimen and exposure• Brief description of the manufacturing scheme for the active pharmaceutical ingredient (API) and formulation for clinical study• Brief assay descriptions• Full description of the development plan• Copy of the meeting request with updates to reflect the most current information
沟通在 pre-IND会议中重要吗？ 是的，确定有用。• 通过清晰的提问和倾听获取简明扼要的信息
• Ask specific, well-phrased questions
• Prioritize questions
• Stay focused on the agenda
• Don't hide concerns
• Don't present data not included in the meeting packet
• Obtain clear and concise information through clear questions and listeningpre-IND会议是否经常出现问题？ 是的，在pre-IND会议中发现了以下问题：• 缺乏有关剂量选择的信息
• Inadequate CMC information
• Insufficient pre-clinical support
• Unacceptable clinical trial design
• Noncompliance with Good Clinical Practices (GCPs)
• Lack of information on selection of dosage• 确保有必要召开pre-IND会议；您的问题可能可以在指南中找到答案• 清晰一致地提交数据
• 21 CFR 312.47 (meetings)• Formal Meetings with Sponsors and Applicants for PDUFA Products – May 2009 (PDF 78KB)• Guidance for Industry- M3(R2) Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals – January 2010 (PDF - 325KB)• CDER Small Business and Industry Assistance webpage
FDA官网：文中涉及的参引链接已整理在PDF文章中，请扫描下方二维码查看并可在线下载。
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