病毒与肿瘤的故事最早可以追溯到1910年，那时尚未提出中心法则（genetic central dogma），但科学家们已经在探索病原体与肿瘤之间的联系，希望能找到预防或治疗肿瘤的方法。人乳头瘤病毒（HPV）便是一个例子。2008年，德国科学家Harald zur Hausen教授因其在HPV感染与宫颈癌之间的关系研究中的突破性发现而获得诺贝尔奖。2005年，Hausen教授和其夫人Ethel-Michele de Villiers教授将研究兴趣转向了一类与人类长期共生的单链DNA环形病毒——指环病毒（Anelloviruses）。这类病毒在免疫力正常时载量极低，在免疫力低下时（如新生儿，骨髓/器官移植后，HIV感染者）才会在骨髓中爆发性复制。尽管早期研究中已在淋巴瘤和白血病样本中检测到指环病毒的存在，但其相关性一直未受重视。直到2021年，意大利Annalisa Astolfi医生首次报道了一种新的变异型急性早幼粒细胞白血病（vAPL）。在骨髓细胞中检测到了指环病毒的亚类，小细环病毒（Torque teno mini virus，TTMV），它与人类基因组视黄酸受体α（RARA）融合，导致了APL的发生。这一发现开启了人们对TTMV::RARA融合相关白血病的研究。 近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院王侃侃研究员团队和上海交通大学医学院上海儿童医学中心沈树红主任医师团队，在Leukemia上共同发表了一篇研究论文Infection-related pathway activation and vulnerability to arsenic trioxide in acute promyelocytic leukemia with TTMV::RARA。 该研究根据TTMV::RARA融合序列特征，自研筛选工具在既往诊治的白血病患者中筛查TTMV::RARA融合基因。采用三代测序技术结合Sanger-PCR技术，证实TTMV 整合至 RARA 第二内含子，形成的融合蛋白在 TTMV 部分保留了一个保守的 WX₇HX₃CXCX₅H 基序，同时保留了 RARA 的 DNA 和配体结合域。 该研究收集了带有TTMV::RARA融合序列或者RNAseq数据的7例患者，转录组分析揭示，TTMV::RARA融合的AML在基因表达谱上与APL高度相似，但也有展示出独特的表达模式，特别是在感染和免疫通路的激活方面。另外，研究通过基因表达富集分析发现TTMV::RARA阳性样本对三氧化二砷（ATO）治疗有潜在易感性。对TTMV::RARA融合蛋白的序列分析表明，TTMV一侧的第55至59位氨基酸中包含一个保守的半胱氨酸，既往研究发现ATO能够结合在由三个半胱氨酸组成的结合口袋。结构分析发现，TTMV::RARA融合蛋白中的三个半胱氨酸形成的结合口袋截面大小因病毒的多变性而异。有趣的是，口袋越小的融合蛋白与更好的临床治疗反应相关，表现为疗效好的患者长期存活，而疗效差的患者则在短期内复发。通过GSVA方法计算对ATO治疗反应的评分进一步证实了这一点。此外，研究团队还从样本中克隆了对ATO反应不同的TTMV::RARA融合序列，并在U937细胞系中验证了这一发现。 研究还对TTMV::RARA融合发生机制进行了深入探讨。基于该研究的发现：1.RARA在TTMV::RARA样本中有较高的表达；2.在TTMV::RARA阳性患者的DNA中检测到了TTMV病毒片段，而在其他AML中则没有检测到，说明TTMV与RARA融合时细胞中存在想对高载量的病毒DNA。3.TTMV病毒DNA插入的位点恰好是RARA第二内含子染色体开放区。因此该研究提出一种TTMV白血病的发病模型，当机体免疫力下降时骨髓中TTMV病毒载量剧增，为了应对感染，免疫通路激活，骨髓细胞接到分化指令。但当细胞分化到早幼粒阶段也正是RARA表达开放阶段，TTMV插入到了RARA内含子上，最终形成了TTMV::RARA融合基因。该研究研究阐明了 TTMV::RARA 融合白血病的分子特征，并提出 ATO 作为潜在的治疗选择。
