Ignacio Martin-Loeches, Alexis Garduno, Pedro Povoa,and Saad Nseir
常德市第一中医医院ICU 辛交莲 邓彪
在美国，社区获得性肺炎（CAP）已被证明占感染相关性死亡的78%，因此它被公认为一个主要的健康问题。老年人的发病率持续上升、病死率高、危重患者长期存在后遗症是住院治疗的常见原因。重症CAP（sCAP）是已被公认的术语名词，常用于描述ICU收治的CAP患者。本综述旨在进一步报道sCAP患者治疗的主要进展，包括新抗生素治疗，尽管大环内酯类药物耐药已见于ICU中，以及多方面的抗生素管理干预措施可能会减少CAP中广谱抗生素的使用。我们研究最近的研究成果，以确定适当的经验抗生素选择、时间方案和临床有效证据。这将聚焦于使用联合疗法、严重程度评分的实用性和治疗多重耐药病原体的困难，包括革兰氏阴性菌（如铜绿假单胞菌）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。所引用的相关文献包括随机对照试验、meta分析、观察性研究、系统综述和适用的国际指南。最近推出了具有直接药物特性的新型抗生素，这些特性已被证明在治疗sCAP患者时可以避免过度使用之前的广谱抗生素。目前推荐使用窄谱抗生素，且在改善患者预后方面是必需的，同时在开具超谱抗生素时也有一些注意事项。有必要实施有效的降阶疗法策略避免抗生素耐药，通过结合已知的临床判断和生物标志物的应用，避免后续发生感染的风险。达到临床稳定性和避免治疗失败是治疗成功的最重要支柱。抗生素耐药性；联合治疗；社区获得性肺炎；耐甲氧西林金黄色葡萄球；窄谱抗生素；脓毒症；严重程度评分；后续感染介绍
社区获得性肺炎(CAP)是住院患者中最常见的肺炎类型[1]。重度CAP (sCAP) 是一个公认的术语名词，用于描述入住ICU的CAP患者[2]。最近在美国进行的一项纳入了283927名肺炎患者的大规模研究，占所有住院患者的6%[3,4] 表明 CAP比医疗保健相关性肺炎、医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎更常见（分别占所有肺炎的 54%、30%、14% 和 2%）。同样，在ICU中最大的机械通气流行病学研究之一中，CAP被证明是危重患者接受机械通气的第一个医学原因[5]。此外，最近的一项大规模国际研究表明，肺炎（主要是CAP）是导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的最常见原因[5]。细菌性CAP也被证明是造成近乎一半sCAP的原因[6]。尽管对CAP危重患者允许的一般治疗方面取得了重要进展，但与CAP相关的死亡率仍然很高，大约仍占30%[6,7]。这篇叙述性综述的目的是提供有关抗生素选择的最新信息、严重程度评分对评估临床结果的实用性以及针对sCAP患者在危重症情况下的临床疗效。![]()
一旦诊断为CAP，应立即开始经验性抗生素治疗，根据以下标准: 最可能的病原体、当地流行微生物、个体化（特定病原体）的危险因素和过敏史（发生抗生素过敏的可能性）[8]。美国传染病学会(IDSA)和美国胸科学会(ATS)指南建议，没有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)或铜绿假单胞菌危险因素的sCAP患者，应予β-内酰胺和大环内酯类药物(强烈建议，中等质量证据)或β-内酰胺和呼吸性氟喹诺酮类药物(强烈建议，证据质量较低)。考虑到目前还没有随机对照试验对sCAP危重患者的经验性抗生素治疗进行评估，这些建议通常得到使用不同疾病严重程度定义的观察性研究的支持。抗菌药物治疗时机是影响疾病进展和预后的重要因素。英国胸科学会指南建议在诊断为后4小时内使用抗菌药物[9]。然而，在这些CAP患者中，延迟抗生素治疗对死亡率的影响仍存在争议。最近的一项系统综述得出结论，入院后4-8小时内给予抗生素治疗与较低的调整短期死亡率相关[10]。这一结论主要得到低质量观察性研究的支持。其中4项研究的研究对象为2878 -1170022人，研究表明，与延迟使用抗生素的患者相比，入院后4-8小时内开始使用抗生素可相对降低5-43%的死亡率[11-14]。其余小规模招募的研究(即研究人群为451-2076人)发现，抗生素起始时间与死亡率之间没有关联[15-18]。Sligl等人[12]进行了一项meta分析，通过比较大环内酯类药物与采用其他方案治疗CAP危重患者所需治愈时间（TOC），来评估其对死亡率终点的影响。关键综合研究包括28项观察研究，招募了近10000名CAP危重患者。数据综合报告称，与接受非大环内酯类药物治疗的患者相比，含大环内酯类药物的治疗（通常与β-内酰胺联合使用）可显著降低死亡率（即18%的相对风险，3%的绝对风险）[19]。然而，这种益处不能扩展到接受RCTs研究的患者或接受指南一致性抗生素治疗的患者身上。在一项囊括17项观察性研究的系统综述中，Vardakas等人[20]比较了β-内酰胺/氟喹诺酮类（BLFQ）与β-内酰胺/大环内酯类（BLM）联合治疗CAP的有效性，并评估了16684名患者在不同时间点的死亡率终点。并非所有患者的治疗方案都如治疗sCAP一般，但该研究对菌血症和脓毒性休克患者的治疗无差异。该研究表明，与β-内酰胺/大环内酯类药物联合治疗不同，β-内酰胺/氟喹诺酮类药物联合治疗与更高的死亡率相关。然而，研究的整体质量较低也应予以考虑。在脓毒性休克、菌血症患者或在调整了其他混杂因素和报告的不良事件的研究中，这种相关性不显著。大环内酯类药物的免疫调节特性可以进一步改善这些结果。大环内酯类药物已被证明可以通过减少细胞因子分泌、炎症性细胞活性和结构活性以及组织炎症性体征来减轻炎症[21]。它们修改了暖休克蛋白-70和蛋白-38下游信号通路，并被认为还可以改善巨噬细胞的趋化和吞噬功能，从而帮助和/或清除气道中的凋亡物质，从而减少炎症[22]。鉴于炎症反应在脓毒症患者器官损伤中的作用已被充分证明，大环内酯类药物的免疫调节特性可能在其获益疗效中发挥主要作用。之前的研究表明，尽管进行了充分的抗生素治疗，但过度的局部和全身炎症与sCAP患者的死亡率增加和临床结果恶化相关[23]。最常用的严重程度评估临床工具是肺炎严重程度指数(PSI)和CURB-65。然而，对于最佳的评估工具，以及如何将其应用于临床实践，目前尚无共识。最近专家建议2007版IDSA/ATS严重程度标准(表1)[51]仍然是预测患者是否需要入住ICU最实用、最可靠的工具[2]。核心标准代表患者需要立即获得ICU监护，而次要标准（简化版或标准版）代表患者需要ICU监护的可能性更高，并且能受益于更积极的治疗或更密切的观察。指南还强调，PSI和CURB65指数不应用于指导ICU监护，因为它们可能会产生误导。需要进行进一步的研究，以有效评估不同结果（死亡、需要入住ICU以及结合死亡结果和/或需要通气或正性肌力支持）的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值，以便从工作台转移到ICU床旁。表1-2007版IDSA/ATS认可的核心标准和次要标准 |
核心标准 | 次要标准 |
有创机械通气 需要使用血管升压药的脓毒性休克 | 意识障碍/定向障碍 尿毒症（血尿素氮≥20mg/dL） 呼吸频率≥30次/分 低血压（SBP≤90mmHg）需要积极液体复苏 PaO2/FiO2≤250 多肺叶浸润 白细胞减少症（WBC＜4000 cell/μl） 血小板减少症（＜100000 cell/μl） 低体温（＜36℃） |
越来越多的国际指南建议在入院时应用严重程度评分指导抗生素用药，因为它已被证明是治疗CAP危重患者的一种有前景的早期策略。然而，适用程度应取决于这些分数如何准确预测微生物病因。也几乎没有证据表明它们是如何直接改变抗生素反应的。此外，非常缺乏有效评估这些策略在临床实践中疗效的数据，更重要的是重症监护环境中的数据[24]。最近的一项“事后比较”国际研究评估了2564例CAP患者队列中经验指南建议的恰当性，表明当前的临床指南建议适当地覆盖引发CAP的90%以上的潜在病原体。这一点在2019版ATS/IDSA指南中也很明显，他们建议适当地覆盖93.6%，而ERS指南为90.3%（P<0.01）[25]。
对sCAP合适的抗生素治疗可以直接影响感染的结局[26]。尽管sCAP的耐药病原体(DRPs)发生率较低，但经验性抗生素治疗的选择依赖于评估危重患者出现DRPs的危险因素。2005版ATS/IDSA指南[27]中报道的ICU医疗保健相关性肺炎(HCAP)的概念用于识别有DRP风险的患者。具有以上危险因素之一的肺炎患者（表1），包括居住在疗养院或长期护理机构、过去90天内住院超过2天、接受家庭输液治疗、 慢性血液透析、家庭护理或被DRP病原体定植的家庭成员被归类为HCAP。这些被认定具有HCAP风险的患者后来被告知使用广谱（甚至联合治疗）经验性抗生素治疗，并覆盖铜绿假单胞菌。结果，它导致哌拉西林（piperacillin）/他唑巴坦（tazobactam）和万古霉素（vancomycin）的使用呈指数增长，而该患者群体中DRP的识别率没有任何变化[28]。目前的证据不支持使用HCAP概念[29]，是因为Shorr等人[57]报道错误分类频繁发生，他们比较了符合HCAP任何标准的患者与没有HCAP的患者的耐药病原体发生率。有人强调，尽管抗药性在HCAP中很常见，但并非所有HCAP的个体标准都具有类似的风险[49]。很明显，过度治疗的风险很高，尤其是在欧洲[30]所见的低耐药率地区，这并没有导致更好的临床结果[31]。了解当地的病原学数据以及患者是否被DRP病原体定植同样重要。有一长串已确定的DRPs风险因素并不具有特定病原体（如铜绿假单胞菌或MRSA）的特异性。更重要的是，到目前为止，还没有一个评分系统具有良好的事后试验能够转移到床旁的可能。因此，sCAP患者的DRP覆盖率将取决于导致CAP的DRP病原体的流行率（>1%）和已知风险因素的存在（表2）[7,31]。![]()
在MRSA衍生的sCAP或风险因素存在的情况下，传统上经验性治疗包含万古霉素[7]。然而，由于在治疗药物监测(TDM)算法未告知的情况下，给药万古霉素存在剂量不足和过量的风险，因此利奈唑胺（linezolid）和头孢洛林（ceftaroline）可作为强有力的替代品[32,33]。如果MRSA衍生的sCAP导致万古霉素MIC大于1.5μg/ml (hVISA)，那么考虑替代药物（如利奈唑胺）非常重要。尽管有人担心所谓的万古霉素MIC蠕变，但最近的数据并没有证实早期的发现[34]。话虽如此，值得注意的是，过量使用利奈唑胺经常与利奈唑胺耐药金黄色葡萄球菌（LRSA）的频发有关[35]。虽然与万古霉素相比，利奈唑胺可能表现出更强的药代动力学和药效学（PK/PD）模型以及增加肺渗透性，但系统回顾和meta分析并未显示出在死亡率、临床反应、MRSA根除、肾衰竭、血小板减少和停药方面存在任何差异[36]。头孢洛林是另一种潜在药物，其活性与头孢曲松相似，增加了抗MRSA的活性[7]。它对万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA）和hVISA菌株也具有体外活性，尽管它们似乎对万古霉素敏感，敏感范围为1-2μg/ml。然而，只有FDA认可用于CAP，包括对PCN耐药的肺炎链球菌和其他易感微生物。杀白细胞素(PVL，Panton-Valentine leukocidin)毒素产生的金黄色葡萄球菌菌株是一个主要的威胁，该菌株已知会在其他健康个体中引起坏死性肺炎。PVL是一种引起白细胞裂解和组织坏死的毒力因子。它由占比不到5%的金黄色葡萄球菌型CAP中检出，但死亡率可高达75%。克林霉素、利奈唑胺和利福平在内的恰当抗生素治疗可能有助于防止进一步产生毒素。一些报道显示出万古霉素与克林霉素、利福平和利奈唑胺联合治疗或克林霉素与利福平联合治疗的成功案例[37]。但静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和皮质类固醇的使用仍然存在争议[38]。在过去的几年里，我们见证了新型抗生素的发现和推出。由于抗生素耐药性出现带来的挑战，为了覆盖了一些难治性病原体(DTR)，尤其是肺炎链球菌耐药性，这些抗生素的需求量巨大。在已发现的药物中，应重点介绍八种药物：头孢洛林（ceftaroline）、头孢吡普（ceftobiprole）、奥玛环素（omadacycline）、来法莫林（lefamulin）、索利霉素（solithromycin）、奈诺沙星（nemonoxacin）、德拉沙星（delafloxacin）和扎波沙星（zabofloxacin）。值得注意的是，头孢吡普（头孢菌素）被批准用于CAP（在欧洲，但在美国不适用）和医院获得性肺炎（非通气）患者。奥玛环素（环素替代品）、来法莫林（第一个截短侧耳素）、索利霉素（大环内酯类）、奈莫沙星（喹诺酮类）和德拉沙星/扎波沙星（均为氟喹诺酮类）是其他值得一提的药物，但尚未批准用于治疗sCAP。表3总结了这些新药治疗危重CAP患者的主要特点 [37,52-56]。表3-CAP新药评估 |
药物名 | 类别 | 抗菌谱 | 特性(疗效差或无效) |
头孢洛林 | 头孢菌素 | 革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌）。 肠杆菌科（非超广谱β-内酰胺酶、碳青霉烯酶或高产AmpC） | MRSA、多重耐药肺炎链球菌以及葡萄球菌对糖肽类、利奈唑胺和达托霉素有耐药性。头孢洛林对非发酵革兰氏阴性杆菌没有活性。 |
头孢吡普 | 头孢菌素 | 革兰氏阴性病原体：铜绿假单胞菌和肠杆菌科（ESBL阴性），且增强了对MRSA、PRSP以及氨苄西林敏感粪肠球菌的革兰氏阳性菌的活性。对其他临床重要病原体（如产ESBL的肠杆菌科、不动杆菌属、嗜麦芽链球菌和类杆菌属）的活性仍然有限； |
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奥玛环素 | 四环素类 | 对革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧、厌氧和非典型细菌具有广谱抗菌活性 | MRSA、耐青霉素和多重耐药肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌 |
来法莫林 | 截短侧耳素 | 与CABP相关的革兰氏阳性和非典型微生物（即肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌和肺炎衣原体），扩大了革兰氏阳性菌的涵括范围 | 金黄色葡萄球菌（即MRSA、万古霉素中介菌株和异质菌株）和耐万古霉素肠球菌。 |
索利霉素 | 氟酮内酯类（大环内酯类） | 已知引起肺炎的革兰氏阳性、革兰氏阴性和非典型微生物 | 肺炎链球菌（尤其是大环内酯类、青霉素和氟喹诺酮耐药菌株）、流感嗜血杆菌以及引起非典型病原体的肺炎 |
奈诺沙星 | 氟喹诺酮类 | 革兰氏阳性、革兰氏阴性和非典型病原体 | MRSA和耐万古霉素肠球菌。对革兰氏阴性病原体（如大肠杆菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌）活性较低。 |
德拉沙星 | 氟喹诺酮类 | 革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，包括厌氧菌和非典型细菌（衣原体和支原体） | MRSA和铜绿假单胞菌 |
扎波沙星 | 氟喹诺酮类 | 革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株，包括流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌 | 耐药肺炎链球菌 |
在过去的几十年中，抗生素治疗的推荐持续时间已从80年代首次提出的14 到21天显著下降到目前的7-8天。在世纪之交时，处在最前沿的两项随机试验带来了这一改变。Singh等人[39]报道说，在疑似医院获得性肺炎的患者中，为期3天的抗生素治疗与住院时间和死亡率的显着降低有关。Chastre等人[40]进行的另一项研究同样表明，在呼吸机相关性肺炎(VAP)的案例中，8天的足够抗生素治疗与14天的给药一样耐受和有效。目前为止，在不同临床环境中进行的多项试验显示出了相同的结果。当前指南建议至少5-7天的治疗，即使患者在完成治疗方案之前就达到了临床稳定性（包括sCAP患者）[7]。然而，这些建议难以在日常临床实践中实施，导致抗生素疗程较长[41]。生物标志物引导的算法似乎可以作为改善疗程管理和帮助临床医生安全停止给药的潜在工具[42]。最近的一项研究表明，在抗生素治疗管理和监测临床结果方面，固定持续治疗时间的策略与生物标志物引导给药同样有效且耐受性良好[43]。一种双触发算法组合已经被提出，可以将其定义为与临床疗程相关的固定持续治疗时间和生物标志物引导的一种输入，以便更好地决定何时可以安全地停止使用抗生素[44]。大多数患者在恰当的抗生素治疗2-3天出现临床反应。虽然影像学消退往往较慢，且在试图评估临床有效的告知方案时存在一定的局限性[45]，但也可以使用Halm标准评估(温度≤37.8℃，心率≤100 bpm，呼吸频率≤24 bpm, SBP≥90 mmHg，血氧饱和度≥90%，精神状态正常，经口摄入正常)[46]。也可采用简化的ATS标准评估(咳嗽、呼吸困难改善，不发烧（＞37.8℃）超过8小时，白细胞总数较前一天正常化10%，经口摄入足量)[7]。关键的生物标志物，如CRP和PCT降低超过50%，也可以作为反应的标志，进一步提供给组合算法[47]。sCAP 患者没有出现临床改善，即临床表现持续存在或肺炎进一步恶化，被归类为无反应者。无反应者的结果往往更糟，应以结构化的方式进行评估[48]。当（CRP 和 PCT 持续高）时，在这些案例中生物标志物也可有助于识别无反应者[49]。导致无应答的三个潜在原因：误判致病微生物（耐药细菌；其他微生物，如病毒、真菌；治疗不当）；脓毒症并发症（脓胸和肺脓肿、艰难梭菌腹泻、其他感染）；误诊（肺不张、肺栓塞、ARDS、肿瘤）[48,50]。最后，有些患者被归类为慢反应者（即被认为有改善但速度较慢的患者）。这些患者通常年龄较大或体弱多病，并伴有继发感染和某些病原体(如军团菌、革兰氏阴性菌和金黄色葡萄球菌)引发的严重感染，这些原因也与消退较慢有关。对sCAP进行恰当的抗生素治疗是ICU监护的基石。即使对这种疾病的严重性有了更好的理解和认识，但死亡率仍然高得令人无法接受[58,59]。新抗生素的出现可能会为sCAP患者的生存带来益处，但恰恰相反，应仔细考虑广谱的选择，以避免出现更进一步的或交叉耐药性。在临床决策过程中，应将降阶疗法、窄谱抗生素的使用和生物标志物的使用结合起来，以不仅为当前肺炎提供充分的治疗，而且避免附带损害和抗生素毒性。未来的工具应帮助更早识别细菌，重点关注其在临床实践中的应用，结合进一步的生物标志物，监测种菌的类型，并区分炎症和感染。
