连续肾脏替代治疗期间如何延长过滤器寿命？
健康
其他
2022-06-20 07:00
湖南
Yasushi Tsujimoto1,2 and Tomoko Fujii1,3*
摘要：本文是从《2022年重症监护和急救医学年度更新》中选出的十篇综述之一。其他精选文章可在https://www.biomedcentral.com/collections/annualupdate2022.网站中查找，有关重症监护和急诊医学年度更新的更多信息，请访问https://link.springer.com/bookseries/8901.
介绍
肾脏替代疗法（RRT），现在也被称为肾脏替代疗法（kidney replacement therapy），是重症监护中的重要干预措施。流行病学研究报告，重症监护病房（ICU）中约40%的患者患有急性肾损伤（AKI）。然而，预防或治疗AKI的有效策略尚未建立。因此，RRT仍然是AKI重症患者的主要支持措施。据报道，17–24%的AKI危重患者在ICU期间接受某种形式的RRT治疗。持续肾脏替代治疗（CRRT）运行缓慢，但持续时间超过24小时，在ICU中比间歇性RRT更容易操作。对于危重患者而言将其作为首选是因为它对血流动力学和溶质清除率的轻微影响。然而，由于体外循环的性质，CRRT需要一些措施来防止滤器凝血。滤器凝血会引起治疗中断，导致治疗不足，对这些在临床环境中可能没有充分的认识。最近的一项随机对照试验（RCT）增加了选择抗凝策略以延长AKI危重患者滤器寿命的证据。该试验比较了局部枸橼酸给药和全身肝素给药，发现局部枸橼酸可将滤器寿命延长11小时。在ICU中为防止滤器凝血所做的尝试并不限于抗凝治疗。模式、血流、过滤器和导管的选择均可能会影响滤器的使用寿命。ICU中与AKI或RRT相关的临床研究显示，不同国家或机构的RRT处方存在差异。这些变量意味着RRT处方中存在巨大的不确定性，可用于提高临床实践。这一最新的章节总结了ICU中CRRT期间预防滤器凝血的药物和非药物干预的最新最佳证据，重点是最近的临床试验和观察性研究。药物干预方法包括静脉抗凝、口服抗凝和抗血小板药物。CRRT期间，通常使用局部枸橼酸抗凝和全身肝素维持体外循环的充分通畅。药物干预方法的一个主要缺点是出血。重症患者通常因凝血异常而有较高的出血风险，包括血小板减少、凝血酶原时间延长（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）。对于这类患者，对于滤器凝血临床医生可能会开出不含抗凝剂的CRRT处方，担心出血风险的想法会远超药物延长循环寿命的益处。事实上，最近一项大型CRRT多国临床试验报告称，24%的患者在CRRT期间没有接受任何抗凝剂。然而，支持这一做法的证据很少，即高出血风险患者不接受CRRT抗凝治疗。只有小型且非决定性的试验研究了药物干预措施（包括全身肝素、鱼精蛋白逆转的局部肝素和甲磺酸萘莫司他）对滤器寿命和出血事件的影响，而无需抗凝治疗（表1）。表1-连续肾脏替代治疗期间预防血栓形成的随机临床试验中药物干预研究。改编自Cochrane系统回顾[6]和RICH试验[5]干预 | 实验数量 | 实验参与者总量 |
抗凝剂 |
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局部枸橼酸抗凝 | 14 | 1697 |
全身肝素输注 | 24 | 1837 |
低分子肝素 | 11 | 584 |
局部用肝素+鱼精蛋白逆转 | 6 | 441 |
甲磺酸萘莫司他 | 2 | 133 |
直接凝血酶抑制剂（水蛭素和比伐卢定） | 3 | 53 |
抗血小板药物 |
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前列腺素I2抑制剂（依前列醇和伊洛前列素） | 5 | 154 |
前列腺素E1抑制剂（前列地尔） | 1 | 54 |
糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂（替罗非班） | 1 | 40 |
安慰剂或无药物干预 | 3 | 177 |
局部枸橼酸抗凝与全身肝素、低分子肝素或局部肝素联合鱼精蛋白逆转的对比《肾脏疾病：改善全球预后》（KDIGO）指南建议行CRRT时使用局部枸橼酸抗凝治疗（低质量证据）。与全身抗凝相比，枸橼酸局部抗凝的作用机制是，枸橼酸螯合钙在使用预滤器时充当局部抗凝剂，降低出血风险。然而，如果部分代谢和累积，枸橼酸会带来低钙血症、代谢性酸中毒或代谢性碱中毒的风险。德国的一项观察性研究（n=1059）报告称，在ICU连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）的首个48小时内，2%的患者体内累积了枸橼酸。此外，该研究探讨了枸橼酸累积的乳酸清除率的可预测性，并报告了CRRT 12小时时的阈值为24.3%。这一发现表明，在密切监测乳酸清除率的情况下，局部枸橼酸抗凝可以安全使用。2020年发表的一篇Cochrane综述总结了随机对照试验的证据。与全身肝素相比，局部枸橼酸抗凝可能减少主要出血事件，但在成功预防凝血方面没有差异。RICH试验是迄今为止规模最大的一项试验，纳入596名患者，比较局部枸橼酸抗凝和全身肝素抗凝对滤器寿命和患者死亡率的影响。在首次中期分析早期验证枸橼酸局部抗凝对滤器寿命的优越性和对90天死亡率的无效后，试验终止。根据现有数据，局部枸橼酸抗凝显著延长了滤器寿命（平均差异11.2小时[95% CI 8.2–14.3]），并减少了出血并发症（优势比0.27[95% CI 0.15–0.49]）。在两个试验中（总共n=268），比较了局部枸橼酸抗凝与全身低分子肝素（LMWH）。使用那屈肝素的较大试验（n=215）报告两组的滤器寿命相似（中位数分别为：27h vs 26h）；然而，需要停用研究抗凝剂的不良事件在使用那屈肝素时发生的频率更高（2% vs 19%）。三项试验比较了局部抗凝与局部肝素联合鱼精蛋白逆转（共252例）。最大的试验（n=212）发现，局部枸橼酸抗凝的滤器寿命更长（中位数为：39.2h vs 22.8h）。在这两项比较中，两项最大的随机对照试验显示，在滤器寿命和不良事件方面，局部枸橼酸抗凝优于对照组。遗憾的是，目前还没有局部枸橼酸抗凝与其他抗凝策略进行过比较。全身性肝素与局部肝素联合鱼精蛋白逆转、低分子肝素、凝血酶拮抗剂或抗血小板药物对比KDIGO指南建议，对于枸橼酸有禁忌症的患者，在CRRT期间使用普通肝素或低分子量肝素，而不是其他抗凝剂，例如肝衰竭或休克，代表枸橼酸积聚的风险增加。替代药物包括甲磺酸萘莫司他、凝血酶拮抗剂（如水蛭素或比伐卢定）和抗血小板药物（如依前列醇、伊洛前列素、前列地尔或替罗非班）。最近的一项大型跨国RCT显示，接受CRRT患者中只有不到3%接受了此类替代抗凝策略。此外，最近的Cochrane系统评价发现，没有令人信服的证据表明这102（Major bleeding）优于或劣于全身肝素、局部肝素+鱼精蛋白逆转、LMWH或其他替代抗凝剂。•与无药物干预相比，任何药物干预的益处尚不确定，尤其是在出血风险高的患者中。•如果没有禁忌症，局部枸橼酸抗凝是维持滤器通畅性的首选药物干预策略。•需要进行临床研究，以调查哪些抗凝剂（或是否）能应用于出血风险高的患者或局部枸橼酸抗凝禁忌症患者。CRRT期间延长滤器寿命的非药物干预措施，包括对模式、血流速率、导管位置和类型以及滤器的选择策略。然而，与药物干预相比，这些非药物干预对接受CRRT患者的影响尚未得到很好的研究。到目前为止，只进行了几项随机试验（表2）；此外，大多数研究都是十多年前进行的。该领域的临床实践已发生巨大变化，局部枸橼酸的广泛使用就是一个例证。然而，一些证据，包括“无疗效证据”，可能会告知临床医生关于使用非药物干预的决定，因此，这里总结了一些最近的观察结果。表2-连续性肾脏替代治疗期间预防凝血的随机临床试验中研究的非药物干预。改编自Cochrane系统综述干预 | 实验数量 | 实验参与者总量 |
模式 |
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CVVH,CVVHD,or CVVHDF | 10 | 520 |
稀释前或稀释后 | 2 | 48 |
血流 |
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高流量或标准流量 | 2 | 134 |
导管类型 |
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长或短导管 | 1 | 100 |
表面修饰双腔导管 | 1 | 236 |
滤器类型 |
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AN69ST | 3 | 76 |
中空纤维多且短 | 1 | 6 |
平板纤维a | 1 | 38 |
膜面积较大的滤器a | 1 | 38 |
其他 |
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一端或两端输注抗凝a | 1 | 38 |
a一项研究中嵌入了三个比较。CVVH连续静脉-静脉血液滤过，CVVHD连续静脉-静脉血液透析，CVVHDF连续静脉-静脉血液透析滤过，AN69ST聚乙烯亚胺处理AN69膜
CRRT的标准模式包括连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）、CVVHD和连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）。理论上，CVVH比CVVHD具有更好的中等溶质清除率，但在实践中，有人建议CVVHD能提供等效清除率。尽管许多研究比较了不同CRRT模式的溶质清除率或死亡率，但滤器寿命很少作为结果进行横量。有限的可用证据（总共n=77）表明，与CVVH相比，CVVHD或CVVHDF或许能延长滤器寿命。然而，2021发表的一项单中心观察性研究（n=284）表明，CVVHD和CVVHDF之间的滤器寿命没有差异（中位数分别为：16.4h vs 16.8h）。当使用CVVH或CVVHDF时，可在滤器前后注入置换液：稀释前和/或稀释后。在两个非常小的RCT中，比较了稀释前与稀释后对滤器寿命的影响（总数n=47）。最近Cochrane系统综述中报道的汇集效应表明，与稀释后技术相比，预稀释过滤可能提高滤器的使用寿命。预稀释CRRT旨在降低血液浓度；然而，过度血液稀释会降低溶质清除率。为此，可在过滤器前后分离置换液，或将血液流速保持在至少200 ml/min的高水平。全世界范围内，CRRT的血流速率在80到300ml/min之间变化。专家一致建议血流速率＞200ml/min。然而，源自两项RCTs（共499例）的证据发现，与标准血流量相比，较高的血流速率可能对循环寿命影响很小或没有影响。此外，最近的一项观察性研究表明，低血流速率不会作为影响滤器的使用寿命的独立因素。基于小型RCT，KDIGO指南建议使用无切口、非隧道式透析导管，而不是隧道式导管来启动CRRT。RCT ( n = 34 )显示用隧道导管更能延长导管使用时间，功能障碍较少，感染性或血栓性并发症较少。然而，隧道导管需要增加插入时间，并引发更多的股骨血肿。由于样本量小，CRRT设置的导管插入程序不常见，研究结果的不确定性导致排除了使用隧道导管的建议。注册的一项比较隧道导管和非隧道导管作为CRRT初始导管功能的RCT（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03496935）；然而，试验状态尚不清楚。根据观察性研究，指南建议在插入导管时依次使用右颈静脉、股静脉、左颈静脉和锁骨下静脉。右颈静脉导管狭窄或血栓形成的并发症较少，因为它们直达上腔静脉，与血管壁接触最少。相比之下，通过锁骨下静脉或左颈静脉插入的导管有一个或多个角度，这会增加与血管接触的风险。包括接受CRRT或间歇性血液透析患者的RCT（n=750）显示，除体重指数较高的患者外，股骨或颈静脉导管放置在导管存活率和并发症方面几乎没有差异。同样还研究了几种类型的导管。与上腔静脉靶向尖端置入的短导管相比，到达右心房的长导管可能延长滤器寿命。与标准双腔导管相比，表面修饰双腔177导管也可以延长滤器的使用寿命。已经测试了许多滤器对临床结果的影响；然而，大多数为低质量证据。聚乙烯亚胺包被的AN69膜( AN69ST )，其中未分离肝素结合在聚合物上，已被建议CRRT期间用于减少抗凝的需要。然而，在随机研究中，尚未证明AN69ST膜比其他膜具有更长的过滤寿命（总数n=56）。此外，一项小型随机对照试验表明，在出血风险较高的患者中，枸橼酸比AN69ST膜能提供更好的局部抗凝作用。因此，现阶段不应使用AN69ST延长滤器寿命。目前正在进行两项RCTs，以确定AN69ST对滤器寿命的影响（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03426943 and NCT01779635）。对于其他类型的滤器，包括纤维较多和较短的滤器、中空纤维或平板纤维，以及膜面积较大的滤器，没有可靠的证据表明它们对滤器寿命的影响。•对流主导模式可能缩短滤器寿命；然而，证据尚不确定。•保持血流速率＞200ml/min似乎不能延长滤器的使用寿命。•就滤器寿命而言，颈静脉通路未明显优于股静脉通路。•在CRRT期间，没有足够的证据表明非药物干预对预防滤器凝血的作用，因此无法为常规临床实践提出建议。尤其是缺乏最新的证据。最近的RICH试验证实，重症患者在CRRT期间，相比全身肝素抗凝，局部枸橼酸抗凝更能延长过滤寿命。即使与没有抗凝剂相比，其他抗凝剂的效果也不确定。非药物干预措施尚未得到充分研究。近十几年来，随着局部枸橼酸抗凝的广泛使用，在目前的ICU环境下进行二线抗凝剂和非药物干预的高质量实用试验是有必要的。
