优化对受损伤大脑的氧输送

介绍

对于急性脑损伤(ABI)患者(此处定义为蛛网膜下腔出血(SAH)、颅内出血(ICH)、急性缺血性卒中(AIS)和外伤性脑损伤(TBI)患者)来说，优化氧输送是一个重要的优先事项。严重的ABI激活神经元内一系列的不良进程，导致兴奋性神经递质释放、蛋白酶激活、脂质过氧化、自由基产生，最终导致细胞凋亡和坏死。这些级联反应支持了继发性脑损伤的临床现象，是脑损伤患者神经预后更差的主要驱动因素。特别是，氧供应紊乱(即氧供应相对于需求过量或不足)可能通过多种机制导致继发性脑损伤，并在临床上与ABI全谱系的较差预后相关。这一认识促使人们将基于氧的目标纳入ABI患者的治疗中。

传统上，ABI术后干预的主要重点是颅内压(ICP)，但控制ICP的策略并不总是保证最佳氧输送，而且有时可能会加剧大脑整体或局部的氧供需不匹配。因此，最近的临床算法寻求结合策略，以优化氧输送与目标ICP。由于这是一个快速发展的研究领域，本文将提供对优化急性脑损伤患者氧输送策略的专题概述，重点介绍基本生理原理和指导临床治疗的最新证据。

氧输送到受损伤大脑:为什么重要，如何(在哪)测量

尽管大脑只占人体总体重的2%，但其接收的血流量约占总心输出量(CO)的15%，即每分钟700ml(或50-60ml/100g)的血液流向脑组织。由于大脑能量储存很少，神经元依靠持续的氧供应来通过有氧代谢产生能量。临床观察也许最能突出这种高度依赖性，即在脑血流量(CBF)完全停止后的10秒内可能导致意识丧失。在脑血流量持续减少的情况下，神经元氧摄取增加以维持稳定的氧供应；然而，这一过程在脑血流量降至25-30ml/100g/min以下时终结，此时神经元转化为厌氧代谢，并产生乳酸和氢离子。当流速为10-12ml/100g/min时，钠钾泵失效，神经传递停止。在这一范围之外进一步减少血流量，会导致细胞死亡。

因此，氧优化旨在保持大脑氧供需之间的动态平衡。在临床实践中，这种匹配可以由全身性和脑特异性的氧合目标指导。氧可以通过动脉血气分析测量，如氧分压(PaO₂)或血氧饱和度(SaO₂)，这表明人体整体的氧合状态，但不是大脑氧供的直接标志。氧也可以通过脑组织氧分压(PbO₂)监测仪在大脑层面测量，它提供了采样点1mm³范围内游离溶解氧的测量值。各种导管可用于PbO₂监测，包括Licox和Neurovent。这些是通过钻孔直接插入脑实质的，通常耐受性良好且准确。在严重外伤性脑损伤患者中，低于20mmHg的PbO₂阈值是实施干预以改善氧合的常见阈值。指导脑氧合的其他策略包括颈静脉氧饱和度(SjO₂)，通过置于颈静脉球中的探针提供氧输送与消耗的整体比例；还有大脑微透析，它可以测量脑组织中的乳酸、丙酮酸和其他代谢物，并通过升高的乳酸:丙酮酸比例提示氧输送不足。最后，可以使用近红外光谱(NIRS)在前额进行无创测量，测量距离皮肤表面约2厘米深度的脑氧饱和度。表1进一步详细地回顾了每种测量方法的相关技术方面、优点和局限性。

对于上述每一种测量方法，氧合目标可用于治疗以指导氧供应。表2提供了根据PaO₂、PbO₂、颈静脉球血氧仪、微透析和近红外光谱(NIRS)所获得的目标的不同神经状况的研究结果概述。

急性脑损伤中优化氧输送的策略

通过控制大脑氧供和氧耗的每个决定因素，氧输送可以得到优化。大脑氧供应主要取决于动脉血氧含量(CaO₂)、脑灌注压(CPP)和脑血管反应性，而氧耗主要取决于脑氧代谢率(CMRO₂)。另一个需要考虑的因素是弥散障碍，由于微血管塌陷、血管周围水肿和内皮肿胀限制了神经元对输送氧的利用；这种现象在脑外伤患者中已被发现，最近也出现在心脏骤停后患者中。

动脉血氧含量(CaO₂)取决于血红蛋白水平(Hb)、血氧饱和度(SaO₂)，并在一定程度上取决于动脉血氧分压(PaO₂)，总结公式如下：CaCO₂(ml/100ml blood)=(1.34×Hb×SaO₂)+(PaO₂×0.003)。同时，CPP取决于平均动脉压(MAP)和ICP，由两者之差得出：CPP(mmHg)=MAP－ICP。脑血管反应性依赖于二氧化碳分压(PaCO₂)，PaCO₂在20-80mmHg范围内,PaCO₂升高导致脑血管舒张，PaCO₂降低导致脑血管收缩，PaCO₂每增加1mmHg致使CBF增加约3%。脑血管反应性也由低氧分压决定，当PaO₂低于50-60mmHg时，低氧分压导致CBF成显著线性增加(PaO2在生理水平时CBF变化不大)。CMRO₂依赖于细胞活动，可因发烧、癫痫发作或拟交感作用等因素而增加，因镇静或低温等因素而减少。图1讨论了与氧供应和消耗相关的每一个因素，并简要说明了它们的重要性。接下来是讨论如何利用上述关系优化氧输送的策略。

动脉血氧含量

通过提高血红蛋白水平来增加动脉血氧含量，理论上可以改善向受损伤大脑的氧输送，尽管目前还没有强有力的证据来指导特定血红蛋白目标值的选择。两项对重症医学工作者的国际调查发现，ABI患者输血的血红蛋白阈值变化很大:在一项调查中，超过50%重症医学工作者的认为TBI、SAH和中风患者的血红蛋白水平高于80g/l时需要输血。第二项调查发现，输血阈值根据不同的监测指标在70-100g/l之间变化，超过50%的重症医学工作者将低PbO₂、CPP和CBF列为驱动他们决定输血的最重要生理因素。

在TBI患者中，一项随机临床试验(RCT)研究了促红细胞生成素在两个血红蛋白输血阈值(70g/l vs.100g/l)的使用，发现在损伤后6个月，两组之间的神经预后没有差异，而高阈值组血栓栓塞并发症增加。一项大型的、正在进行的RCT旨在根据限制性(<70g/l)和自由(<100g/l)输血目标，比较中度或重度TBI患者的神经预后(NCT03260478)。另一项单独的随机对照试验(RCT)也在进行中，研究SAH患者输血阈值（＜80 g/l vs＜100 g/l） (NCT03309597)。迄今为止，尚无随机对照试验评估ICH或AIS患者的输血阈值。平衡有限的可用证据，最近的一项共识指南建议，对于血红蛋白低于90g/l且伴有脑组织缺氧证据(即PbO₂<20mmHg)的严重TBI患者，应考虑输血，作为改善氧合的最后一项措施。这一建议是否应该更广泛地应用于其他ABI疾病还未确认，在获得进一步的证据之前，一个合理的临床策略是在血红蛋白低于70g/l时输血，在低PbO₂的情况下，血红蛋白水平在70-100g/l之间时，应仔细考虑输血的益处。

动脉氧含量也可以通过增加PaO₂来增加，例如通过高压氧。在一项严重TBI患者的II期临床试验中，与常规治疗相比，接受1.5个大气压的高压氧治疗后再接受常压高氧治疗的患者颅内压更低，氧化代谢标志物改善，6个月时神经预后更好。高压氧还在SAH、AIS和的临床前期ICH中进行了研究，在每种情况下的不同结果中都有益处(可能由PaO₂增加以外的因素来解释)。然而，尽管有这些结果，目前关于高压氧的证据仍然薄弱，这种方法在ABI患者中仍应被视为试验性的。

脑灌注压

CPP可以通过控制平均动脉压(MAP)或(和)颅内压(ICP)来调节。由于MAP是心率、每搏量和全身血管阻力的产物，因此可以进一步控制这些组分，以优化CPP，进而优化PbO₂。目前关于严重TBI的指南建议将CPP维持在60-70mmHg之间。考虑到这一总体目标，可以通过静脉输液改善有液体反应性的患者的每搏量。适当的使用血管加压药可以增加全身血管阻力，需知较高的血管加压药剂量可能通过增加脑血管阻力来减弱氧合。如果认为心动过缓会降低MAP，应提出纠正策略(如提供加快心率的药物或增加有永久性起搏器的患者的起搏器频率)。考虑这些策略时应注意预先存在的合并症（如心力衰竭）或极重度ABI的并发症（如神经源性肺水肿、应激性心肌病），这可能会限制其使用。

在接受机械通气的患者中，还必须仔细注意优化通气途径，以尽量减少对CPP、ICP和PbO₂的不良影响。过高的呼气末正压(PEEP)可能会降低前负荷和每搏量，进而导致MAP和CPP降低。当对低血容量患者应用高PEEP时，这些影响会被夸大，在增加PEEP之前可能会在一定情况下导致容量过负荷。PEEP也通过Starling电阻机制对ICP产生复杂而多变的影响；然而，将PEEP对颅内压的影响降到最低的一般策略是保持头高，并将PEEP设置为低于颅内压。虽然为了消除上述血流动力学和颅内影响，可能会试图将PEEP的值降至最低，但这是不可取的：PEEP可以改善肺泡复张和V/Q匹配，从而改善全身氧合和PbO₂。作为一个可行的起点，在无颅内压升高忧虑的ABI患者中，应将PEEP设定在与无急性脑损伤的患者相同的水平；而对于ABI和高颅内压患者，可以谨慎调整PEEP，在颅内压和优化相关参数(如MAP、CPP、PbO₂)之间取得平衡。

控制ICP的策略包括保持床头抬高30°，确保充足的颈静脉引流，通过脑室引流排出脑脊液，以及实施渗透疗法。去骨瓣减压术可以考虑作为最后的选择。对于给定的MAP，通过上述措施降低ICP可以改善CPP，通常也可以改善PbO₂。最近一份关于严重颅脑损伤患者ICP管理的共识指南提供了关于考虑这些治疗的顺序的建议。

脑血管反应性

PaCO₂介导的脑血管反应性的原理可以被用来优化脑血流和PbO₂。在接受机械通气的患者中，在认识到对ICP的影响的同时，可以通过仔细调整呼吸频率和潮气量来控制PaCO₂。在BOOST-II试点试验中，允许PbO₂ < 20mmhg和ICP < 20mmhg的患者将其PaCO₂增加到45mmHg以上以改善PbO₂。最近一份关于严重颅脑损伤患者PbO₂和ICP管理的指南允许在ICP正常情况将PaCO₂升高到45-50mmhg，作为改善PbO₂的最终选择。在低分级SAH和迟发性脑缺血患者中，短暂和可控的PaCO₂升高已被证明可以改善CBF和PbO₂。然而，PaCO₂引导的PbO₂优化仍然是一种试验性策略，并可能对ICP产生显著影响；如果没有直接的PbO₂和ICP监测仪(没有监测，滴定到终点和发现危害可能是困难的)，一般也不应该尝试。

脑代谢

脑代谢是脑耗氧量的主要决定因素。CMRO₂通常与CBF紧密相连，因此减少CMRO₂会降低CBF和ICP。如果维持MAP，这可能改善CPP，从而改善氧输送。在临床实践中，降低CMRO₂最常见的方法是通过给药镇静，常用药物包括丙泊酚、苯二氮卓类药物和巴比妥类药物。温度降低也可以降低CMRO₂。温度每下降1 ℃，CMRO₂和CBF就会减少7%，而在27℃时CBF几乎减半。在正在进行的BOOST-III试验中，将把温度降低到35-36或32-35℃，作为保守治疗后ICP升高和PbO2低的患者的更高一级措施(NCT03754114)。因此，在临床实践中，当ICP也很高时，可以考虑控制性降温来改善PbO₂，但需认识到这种方法尚未得到广泛验证。

在控制颅内压的同时下优化氧输送

在临床实践中，PbO₂优化很少是一个孤立的最终目标，而是综合治疗计划中的一部分，其中其他临床目标也应同时处理。最重要的附加重点目标是ICP，目前，三个主要的RCT正在研究PbO₂和ICP联合指导的治疗是否比单独ICP指导治疗更能改善严重TBI患者的预后(NCT03754114, NCT02754063, CTG1718-05

)。然而，在这些结果可用之前，一种同时优化PbO2和ICP的实用算法已被提出。考虑到的不同水平的PbO₂和ICP，该算法提供了一种逐步实施各种处理的方法。基于该算法和其他相关生理原理的实用建议在图2中进行了总结，但需要注意的是，这些建议仅限于TBI，不一定适用于其他ABI疾病。

总结

在神经危重症治疗中，氧监测的前提很简单：如果能密切追踪氧输送，可能会将缺氧或高氧导致的继发性脑损伤降至最低。然而，认识到这种范式的局限性是很重要的。改善氧合的治疗并不是没有风险：CPP增强可能使患者暴露于额外的液体和血管加压药；输血具有感染和炎症风险；有创氧监测设备(如PbO₂，颈静脉血氧仪)需要额外的技术和检修的专业知识，这可能是许多中心无法提供的。此外，加强氧输送往往不能解决氧扩散和利用中潜在的共存限制，这可能会阻碍受损伤大脑使用该基质。另一个主要的限制是，目前在神经危重症治疗中的氧输送实践主要是由小型生理学研究和回顾性观察数据提供的，结果不一。这种异质性可能反映了各种疾病之间氧代谢和利用的重要差异，因此“一刀切”的方法可能不合适。因此，在获得更可靠的数据之前，本文讨论的改善氧输送的策略在使用时应考虑其局限性，且不应放弃更高质量的建议。