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吉利德科学（Gilead Sciences）日前公布了其关键3期PURPOSE 1试验的中期分析详细结果。该公司每半年注射一次的艾滋病毒（HIV）衣壳抑制剂lenacapavir在女性中的HIV预防用途上显示出100%的有效性，相比于每日一次口服疗法以及HIV的背景发病率皆表现出显著的优效性。据此积极结果，独立数据监测委员会建议吉利德提早解盲，并提供所有受试者开放标签的lenacapavir。根据新闻稿，如果获批，lenacapavir将成为首款每年仅需使用两次的HIV暴露前预防（PrEP）疗法。该试验的详细结果也同步刊登于《新英格兰医学杂志》（NEJM）当中。

全球每年新增约130万艾滋病毒感染病例。近年来研究发现，在未受到感染时服用抗病毒药物，可以降低艾滋病毒感染的风险。这种预防艾滋病毒感染的疗法称为PrEP疗法。首款获批的艾滋病PrEP药物是每日口服的Truvada（F/TDF），如果按指示服用，预防艾滋病的效果显著。自2012年美国FDA首次批准F/TDF以来，估计已有600多万人使用PrEP。然而，全球女性对PrEP的接受度、依从性和持久性仍然有限，凸显了开发创新PrEP药物的必要性。

这次所公布的PURPOSE 1是一项双盲、随机3期研究。共有5338位16-25岁的一般女性和青春期女孩入组，受试者在入组前皆受检测为HIV阴性。受试者按2：2：1的比例，分别接受半年一次的lenacapavir皮下注射、每日一次口服抗病毒疗法Descovy（F/TAF）或与每日一次口服F/TDF。所有受试者并在试验中同时接受相应的安慰剂皮下注射或口服治疗。由于考虑到在这种情况下使用安慰剂的道德伦理问题，试验还包括未注册的筛查者作为无PrEP观察组。

中期分析预定为当50%随机分配的受试者完成至少52周的随访时进行（临床数据截止日期为2024年5月28日，实验室数据截止日期为2024年5月29日）。结果显示，在5338名受试者中，观察到55例新发HIV感染。其中lenacapavir组（n=2134）中没有受试者感染（0/100人年；95% CI：0.00-0.19），F/TAF组（n=2136）中有39例感染（2.02/100人年；95%  CI：1.44-2.76），F/TDF组（n=1068）中有16例感染（1.69/100人年；95% CI：0.96-2.74）。在筛查群体（n=8094）中的HIV背景发病率则为2.41/100人年（95% CI：1.82-3.19）。

▲Lenacapavir组受试者的HIV感染率为零（图片来源：参考资料[2]）

Lenacapavir组的HIV感染率显著低于背景HIV感染率（感染率比=0.00；95% CI：0.00-0.04；P<0.001），也低于F/TDF组的HIV感染率（感染率比=0.00；95% CI：0.00-0.10；P<0.001）。F/TAF组的HIV感染率与背景HIV感染率没有显著差异（感染率比=0.84；95% CI：0.55-1.28；P=0.21），而且F/TAF组和F/TDF组之间的HIV感染率也没有显著差异（感染率比=1.20；95% CI：0.67-2.14）。

根据试验方案，由于PURPOSE 1在中期分析时达到主要终点，即lenacapavir相比于背景HIV发病率和每日一次口服F/TDF具有优效性，独立数据监测委员会建议吉利德停止试验的双盲阶段，并向所有受试者提供开放标签的lenacapavir。截至7月23日，已有超过840名试验参与者选择转用lenacapavir。

患者依从性分析显示lenacapavir注射的高依从性和持续性。所有组别的注射依从性皆很高，无论是注射lenacapavir或是安慰剂，91.5%的受试者在第26周按时注射，92.8%的受试者在一年时按时注射。所有队列的按时注射率相似，无论是接受lenacapavir还是安慰剂注射。相比之下，通过检测部分受试者血液中的药物水平发现，每日一次口服F/TAF和F/TDF的依从性差且随着时间的推移而下降。在试验中受试者对每日一次口服PrEP药物的低依从性水平与过往研究中所观察到的一致。值得一提的是，在病例对照分析中，F/TAF的艾滋病毒保护性与受试者的服药依从性密切相关。

▲接受每日一次口服疗法患者的服药依从性低（图片来源：参考资料[2]）

安全性方面，lenacapavir、F/TAF和F/TDF通常耐受性良好，未发现新的安全问题。Lenacapavir组中2.8%（n=59）的受试者报告了严重不良事件（SAEs），F/TAF组为4.0%（n=85），F/TDF组为3.3%（n=35）。各队列间的不良事件频率相似。

Lenacapavir（商品名Sunlenca）是一种“first-in-class”长效HIV衣壳抑制剂，可以干扰HIV病毒衣壳蛋白的组装和拆卸，在HIV-1生命周期的多个阶段发挥作用。Lenacapavir在2019年5月获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药的重度经治HIV-1感染者。之前一项2/3期试验表明，lenacapavir让患者有望只需每隔6个月接受一次注射，就可以维持它的效力。

吉利德预计将在2024年底或2025年初公布PURPOSE计划的另一关键性试验PURPOSE 2的结果，该试验评估每半年一次的lenacapavir用于具有不同性别取向的男女个体预防HIV感染的效果。如果PURPOSE 1和PURPOSE 2的结果均为积极，lenacapavir作为HIV PrEP疗法的监管申请将包括这两个试验的结果，以确保lenacapavir能够获批用于最需要额外HIV预防选择的多种群体。

PURPOSE 1试验的结果将引发一系列科学问题，包含新出现病毒是否会对lenacapavir耐药？以及这些数据是否能潜在应用于其他高危艾滋病毒感染群体当中？此外，新闻稿指出，PURPOSE 1是首个包括孕妇和青少年在内的成人HIV预防关键性试验。因此lenacapavir在妊娠期中的安全性将会是一个需要优先评估的事项。虽然有许多问题仍待研究人员回答，然而lenacapavir在预防病毒感染出色的有效性着实是是艾滋病预防领域的一大进步，让我们为参与药物开发的科学家、医护人员与受试者喝彩！

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参考资料：

[1] Full Efficacy and Safety Results for Gilead Investigational Twice-Yearly Lenacapavir for HIV Prevention Presented at AIDS 2024. Retrieved July 24, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240724232867/en

[2] Bekker, Linda-Gail et al. “Twice-Yearly Lenacapavir or Daily F/TAF for HIV Prevention in Cisgender Women.” The New England journal of medicine, 10.1056/NEJMoa2407001. 24 Jul. 2024, DOI:10.1056/NEJMoa2407001

[3] Rochelle P. Walensky et al. “The Real PURPOSE of PrEP — Effectiveness, Not Efficacy” The New England journal of medicine, 24 Jul. 2024, DOI: 10.1056/NEJMe2408591

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