▎药明康德内容团队编辑
吉利德科学(Gilead Sciences)日前公布了其关键3期PURPOSE 1试验的中期分析详细结果。该公司每半年注射一次的艾滋病毒(HIV)衣壳抑制剂lenacapavir在女性中的HIV预防用途上显示出100%的有效性,相比于每日一次口服疗法以及HIV的背景发病率皆表现出显著的优效性。据此积极结果,独立数据监测委员会建议吉利德提早解盲,并提供所有受试者开放标签的lenacapavir。根据新闻稿,如果获批,lenacapavir将成为首款每年仅需使用两次的HIV暴露前预防(PrEP)疗法。该试验的详细结果也同步刊登于《新英格兰医学杂志》(NEJM)当中。
全球每年新增约130万艾滋病毒感染病例。近年来研究发现,在未受到感染时服用抗病毒药物,可以降低艾滋病毒感染的风险。这种预防艾滋病毒感染的疗法称为PrEP疗法。首款获批的艾滋病PrEP药物是每日口服的Truvada(F/TDF),如果按指示服用,预防艾滋病的效果显著。自2012年美国FDA首次批准F/TDF以来,估计已有600多万人使用PrEP。然而,全球女性对PrEP的接受度、依从性和持久性仍然有限,凸显了开发创新PrEP药物的必要性。
这次所公布的PURPOSE 1是一项双盲、随机3期研究。共有5338位16-25岁的一般女性和青春期女孩入组,受试者在入组前皆受检测为HIV阴性。受试者按2:2:1的比例,分别接受半年一次的lenacapavir皮下注射、每日一次口服抗病毒疗法Descovy(F/TAF)或与每日一次口服F/TDF。所有受试者并在试验中同时接受相应的安慰剂皮下注射或口服治疗。由于考虑到在这种情况下使用安慰剂的道德伦理问题,试验还包括未注册的筛查者作为无PrEP观察组。
中期分析预定为当50%随机分配的受试者完成至少52周的随访时进行(临床数据截止日期为2024年5月28日,实验室数据截止日期为2024年5月29日)。结果显示,在5338名受试者中,观察到55例新发HIV感染。其中lenacapavir组(n=2134)中没有受试者感染(0/100人年;95% CI:0.00-0.19),F/TAF组(n=2136)中有39例感染(2.02/100人年;95% CI:1.44-2.76),F/TDF组(n=1068)中有16例感染(1.69/100人年;95% CI:0.96-2.74)。在筛查群体(n=8094)中的HIV背景发病率则为2.41/100人年(95% CI:1.82-3.19)。
▲Lenacapavir组受试者的HIV感染率为零(图片来源:参考资料[2])
Lenacapavir组的HIV感染率显著低于背景HIV感染率(感染率比=0.00;95% CI:0.00-0.04;P<0.001),也低于F/TDF组的HIV感染率(感染率比=0.00;95% CI:0.00-0.10;P<0.001)。F/TAF组的HIV感染率与背景HIV感染率没有显著差异(感染率比=0.84;95% CI:0.55-1.28;P=0.21),而且F/TAF组和F/TDF组之间的HIV感染率也没有显著差异(感染率比=1.20;95% CI:0.67-2.14)。
根据试验方案,由于PURPOSE 1在中期分析时达到主要终点,即lenacapavir相比于背景HIV发病率和每日一次口服F/TDF具有优效性,独立数据监测委员会建议吉利德停止试验的双盲阶段,并向所有受试者提供开放标签的lenacapavir。截至7月23日,已有超过840名试验参与者选择转用lenacapavir。
患者依从性分析显示lenacapavir注射的高依从性和持续性。所有组别的注射依从性皆很高,无论是注射lenacapavir或是安慰剂,91.5%的受试者在第26周按时注射,92.8%的受试者在一年时按时注射。所有队列的按时注射率相似,无论是接受lenacapavir还是安慰剂注射。相比之下,通过检测部分受试者血液中的药物水平发现,每日一次口服F/TAF和F/TDF的依从性差且随着时间的推移而下降。在试验中受试者对每日一次口服PrEP药物的低依从性水平与过往研究中所观察到的一致。值得一提的是,在病例对照分析中,F/TAF的艾滋病毒保护性与受试者的服药依从性密切相关。
▲接受每日一次口服疗法患者的服药依从性低(图片来源:参考资料[2])
安全性方面,lenacapavir、F/TAF和F/TDF通常耐受性良好,未发现新的安全问题。Lenacapavir组中2.8%(n=59)的受试者报告了严重不良事件(SAEs),F/TAF组为4.0%(n=85),F/TDF组为3.3%(n=35)。各队列间的不良事件频率相似。
Lenacapavir(商品名Sunlenca)是一种“first-in-class”长效HIV衣壳抑制剂,可以干扰HIV病毒衣壳蛋白的组装和拆卸,在HIV-1生命周期的多个阶段发挥作用。Lenacapavir在2019年5月获得美国FDA授予的突破性疗法认定,用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药的重度经治HIV-1感染者。之前一项2/3期试验表明,lenacapavir让患者有望只需每隔6个月接受一次注射,就可以维持它的效力。
吉利德预计将在2024年底或2025年初公布PURPOSE计划的另一关键性试验PURPOSE 2的结果,该试验评估每半年一次的lenacapavir用于具有不同性别取向的男女个体预防HIV感染的效果。如果PURPOSE 1和PURPOSE 2的结果均为积极,lenacapavir作为HIV PrEP疗法的监管申请将包括这两个试验的结果,以确保lenacapavir能够获批用于最需要额外HIV预防选择的多种群体。
PURPOSE 1试验的结果将引发一系列科学问题,包含新出现病毒是否会对lenacapavir耐药?以及这些数据是否能潜在应用于其他高危艾滋病毒感染群体当中?此外,新闻稿指出,PURPOSE 1是首个包括孕妇和青少年在内的成人HIV预防关键性试验。因此lenacapavir在妊娠期中的安全性将会是一个需要优先评估的事项。虽然有许多问题仍待研究人员回答,然而lenacapavir在预防病毒感染出色的有效性着实是是艾滋病预防领域的一大进步,让我们为参与药物开发的科学家、医护人员与受试者喝彩!
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参考资料:
[1] Full Efficacy and Safety Results for Gilead Investigational Twice-Yearly Lenacapavir for HIV Prevention Presented at AIDS 2024. Retrieved July 24, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240724232867/en
[2] Bekker, Linda-Gail et al. “Twice-Yearly Lenacapavir or Daily F/TAF for HIV Prevention in Cisgender Women.” The New England journal of medicine, 10.1056/NEJMoa2407001. 24 Jul. 2024, DOI:10.1056/NEJMoa2407001
[3] Rochelle P. Walensky et al. “The Real PURPOSE of PrEP — Effectiveness, Not Efficacy” The New England journal of medicine, 24 Jul. 2024, DOI: 10.1056/NEJMe2408591
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