基因组结构性变异（structural variation, SV）指基因组水平上大片段的插入、缺失、倒置、易位等序列结构变化，不仅可能发生在基因本体序列上，直接影响基因表达水平或改变蛋白结构，而且还可能发生在基因表达调控序列如启动子和增强子上，间接调控基因的表达。
大量临床数据显示，某些基因组位置的结构性变异是导致多种疾病发生的主要原因，如α珠蛋白基因缺失导致地中海贫血。因此，针对SV及其致病性的研究，对于遗传病的诊断，具有重要的临床意义。
目前，临床常用的结构变异的检测方法包括核型分析（Karyotype Analysis）、染色体微阵列分析CMA（分aCGH和SNP-array两种）以及基于二代测序技术的拷贝数变异检测CNV-seq[1]。
核型分析可以发现细胞中染色体数量和结构的变异，然而其分辨率较低；CMA能够对全基因组范围内的微小缺失、重复等不平衡性重排进行检测，无法检测倒位、易位；二代测序广泛应用于点突变和微小片段的变异检测，然而二代测序读长较短，无法检测重复序列区域的SV。
因此，以往针对SV的检测技术尚存在许多不足。新型的遗传学检测方法光学基因组图谱技术（Optical genome mapping, OGM），可以在很大程度上提高染色体结构变异的检出率。有前瞻性研究显示，OGM较核型和（或）CMA可以识别出更多可能具有临床意义的微小额外结构变异[2]。（不同SV检测技术的局限性比较见图）。
不同SV检测技术的局限性比较
什么是OGM？
OGM是一种新型高分辨率细胞遗传学分析技术，其将微流控、自动图像分析和高分辨率显微镜相结合，可以利用单个DNA分子基因组限制性内切酶快速生成高分辨率、有序的全基因组限制性内切酶图谱[3]。
其分辨率可高达500bp，可检测各种类型的SV，能一次性检测包含染色体非整倍体、插入、缺失、重复扩增、平衡易位、倒位和复杂结构变异在内的全基因组范围内的结构和数目异常。
适用人群
高度怀疑遗传病且目前常规检测技术未能明确诊断者 疑似染色体结构重排，需进一步验证者 需要确定拷贝数重复位置者 需要进行FISH检测者，但无合适探针 需行面肩肱肌营养不良征（FSHD）基因检测者（D4Z4重复单元数目和单体型） 其他遗传检测未探查到原因的情况需进一步查因者：包括但不限于反复流产、多次胎儿异常、夫妻不孕不育、儿童不明原因智力障碍、发育迟缓、儿童/成人罕见病等
OGM的样本类型及检测流程
对于复杂的结构变异（复杂染色体重排）具有非常独特的优势，可以提供重排模式构建及断点信息描绘 对于临床上高度怀疑为遗传疾病或遗传综合征的患者，且其他检测均为阴性的情况下，可以考虑OGM检测是否存在可能致病的结构变异 对诊断隐匿性相互易位等结构变异具有较突出的优势，有助于植入前检测和对新发隐匿性平衡易位致病性评估 对特定动态突变疾病的诊断，OGM通过可视化光学图谱能对重复单元进行直观的描绘 对罕见遗传变异的挖掘
不能检测染色体罗氏易位 OGM对于断裂点位于着丝粒等参考基因组空白区域的平衡性结构变异存在检测盲区，有回顾性研究发现，对于断点位于片段重复区域及X染色体亚端粒区的微缺失，OGM存在检测缺陷[4] 由于OGM使用线性化超高分子量（HMW）DNA，其核酸与CMA、CNV-seq等其他遗传检测项目操作兼容性较低 OGM对产前样本检测周期较长，目前还无法使用未经培养的羊水样本直接提取DNA，有研究显示，羊水细胞培养中位数为14天[3]
小结
OGM作为一种新型高分辨率分子检测技术，不仅能够发现非平衡性结构变异（拷贝数变异）以及平衡性结构变异（易位、倒位等），还能够实现断裂点位置精细化以及确定插入片段的方向位置，有助于提高遗传病的诊断率，实现优生优育。但目前该技术还有待进一步优化，可将其与其他遗传检测方法联合应用，从而使检测效能得到提高。
【参考文献】
[1] 许伊云, 张沁欣, 胡平, et al. 基因组光学图谱技术在遗传病诊断中的应用 [J]. 现代妇产科进展, 2023, 32(8): 636-8.
[2] GOUMY C, GUY OUEDRAOGO Z, SOLER G, et al. Optical genome mapping for prenatal diagnosis: A prospective study [J]. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry, 2023, 551: 117594.
[3] 许伊云, 张沁欣, 季修庆, et al. 基因组光学图谱技术在产前诊断中的应用 [J]. 临床检验杂志, 2023, 41(7): 481-5.
[4] XU Y, ZHANG Q, WANG Y, et al. Optical Genome Mapping for Chromosomal Aberrations Detection-False-Negative Results and Contributing Factors [J]. Diagnostics, 2024, 14(2).
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