JCI Insight丨赵凤东/陈键/刘军辉团队揭示Site-1蛋白酶调控椎间盘衰老退变机制

学术 2024-10-04 14:30 越南

随着医学发展、卫生条件改善、传染病控制和营养增加，人们的寿命变得更长。然而，人口老龄化也随之而来，这给社会的医疗保健系统带来沉重的经济负担。虽然人们在延长寿命方面取得了成就，但同时也面临着多种与年龄相关的慢性疾病。其中年龄相关的椎间盘退变【1】（intervertebral disc degeneration，IVDD）是一种影响人们生活质量的最重要的慢性疾病之一，还会给经济带来巨大负担【2】。因此，深入了解椎间盘衰老的生物学机制，并开发治疗方法，对于解决年龄相关的椎间盘退变的问题具有重要临床意。

Site-1蛋白酶（S1P）是由膜结合转录因子肽酶位点1（MBTPS1）基因编码的内质网驻留蛋白，具有水解多种下游转录因子功能，参与调控溶酶体、内质网应激、未折叠蛋白反应、自噬与凋亡等相关通路【3-5】。临床研究报道，S1P失活突变患者，骨、软骨发育异常，面部畸形和漏斗胸，以及脊柱后凸畸形【6】。陈键/赵凤东团队前期工作揭示了S1P在骨重建中的作用（Cell Death Differ，2021）【7】，然而，S1P在椎间盘中的作用尚未不清楚。

近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院骨科赵凤东/陈键/刘军辉团队在JCI insight在线发表了S1P regulates intervertebral disc aging by mediating endoplasmic reticulum - mitochondrial calcium ion homeostasis的研究论文，该研究阐明了S1P在椎间盘衰老退变中的作用机制，并指出S1P在椎间盘衰老退变的预防和治疗上的临床潜力。

作者研究发现，S1P在退化和衰老的椎间盘中减少，且主要受DNA甲基化调控。此外，S1P敲低后，椎间盘细胞更易表现出衰老表型。为了进一步证实S1P对椎间盘衰老的影响，作者构建了Shh-Cre和Acan-Cre条件性基因敲除小鼠检测S1P缺失对椎间盘的影响。并发现在小鼠中条件性敲除S1P后会导致脊柱发育异常和早衰。

作者进一步研究S1P调控椎间盘衰老机制，通过免疫荧光双重染色内质网标记和胶原，发现S1P敲低后阻碍了COP II介导的转运小泡形成，导致蛋白质在内质网中的滞留和内质网膨胀。并通过邻位连接技术 (PLA) 及透射电镜显示了内质网与线粒体的接触增加。通过测量不同条件下细胞内、线粒体、内质网中钙离子浓度，发现S1P敲低后破坏了内质网到线粒体的钙流，导致线粒体功能障碍，引起椎间盘衰老退变。最终，作者使用2-APB抑制钙离子通道，以及清除衰老药物Dasatinib和Quercetin的联合应用，挽救了因S1P缺乏引起的衰老表型。

本文阐明了在退变和衰老的椎间盘中，DNA甲基化修饰调控了S1P的表达。进一步，S1P的缺失下调了囊泡转运相关基因的表达，导致内质网膨胀、线粒体与内质网接触增加，从而引发钙流失调，促进线粒体氧化应激和功能障碍，最终导致椎间盘衰老。作者的发现突显了S1P在年龄相关IVDD中的关键作用，表明针对S1P的治疗策略具有潜在价值。

浙江大学医学院博士研究生郑冰杰、张旭阳、孔祥熙为该论文的共同第一作者，浙江大学医学院附属邵逸夫医院骨科赵凤东教授、陈键研究员、刘军辉副主任医师为本文共同通讯作者。

原文链接

https://insight.jci.org/articles/view/177789

制版人：十一

参考文献

1. Sambamoorthi U, Tan X, Deb A. Multiple chronic conditions and healthcare costs among adults[J]. Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research, 2015, 15(5): 823–832.

2. Roberts S, Evans H, Trivedi J, et al. Histology and pathology of the human intervertebral disc[J]. The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume, 2006, 88 Suppl 2: 10–14.

3. Espenshade P J, Cheng D, Goldstein J L, et al. Autocatalytic processing of site-1 protease removes propeptide and permits cleavage of sterol regulatory element-binding proteins[J]. The Journal of Biological Chemistry, 1999, 274(32): 22795–22804.

4. Wang X, Sato R, Brown M S, et al. SREBP-1, a membrane-bound transcription factor released by sterol-regulated proteolysis[J]. Cell, 1994, 77(1): 53–62.

5. Ye J, Rawson R B, Komuro R, et al. ER stress induces cleavage of membrane-bound atf6 by the same proteases that process srebps[J]. Molecular Cell, 2000, 6(6): 1355–1364.

6. Kondo Y, Fu J, Wang H, et al. Site-1 protease deficiency causes human skeletal dysplasia due to defective inter-organelle protein trafficking[J]. JCI Insight, 2018, 3(14): e121596, 121596.

7. Zeyu Zheng, Xuyang Zhang, Bao Huang, et al. Site-1 protease controls osteoclastogenesis by mediating LC3 transcription[J]. Cell Death Differ, 2021 Jun;28(6):2001-2018.

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