Leukemia | 刘岩团队发现多梳家族蛋白Mel18调控造血干细胞自我更新新机制

学术 2024-12-09 14:30 四川

造血干细胞（HSC）是血液系统中的多能成体干细胞，其通过自我更新和定向谱系分化能力维持生命体的造血稳态【1, 2】。造血干细胞的这些生物学特性是临床应用造血干细胞移植疗法的基础【3, 4】。尽管临床应用已超过50年，造血干细胞移植的使用仍然受到体外扩增功能性造血干细胞能力的限制【3, 4】 。多梳家族蛋白（Polycomb group proteins）是表观遗传基因沉默因子，并且在造血干细胞自我更新和多谱系分化中有重要作用【5】。遗传学和生化研究表明，多梳基因组蛋白至少在两种蛋白复合物中发挥作用：PRC2能够对组蛋白H3第27位赖氨酸进行三甲基化（H3K27me3）；而PRC1则对组蛋白H2A第119位赖氨酸进行泛素化修饰（H2AK119ub1）【5, 6】。这两种组蛋白修饰主要与基因抑制相关【7, 8】。Mel18和Bmi1作为同源蛋白质亚基，在形成PRC1复合物时相互排斥【9, 10】。Bmi1的缺失会损害造血干细胞（HSC）的自我更新能力，并阻碍其末端分化 【11, 12】，然而领域内对Mel18在造血干细胞的自我更新和分化中的作用并不十分了解。

近日，美国西北大学刘岩教授、上海交通大学医学院陈思思研究员等国内外研究团队在Leukemia杂志上发表了题为Polycomb group protein Mel18 inhibits hematopoietic stem cell self-renewal through repressing the transcription of self-renewal and proliferation genes的文章。该研究发现多梳家族蛋白Mel18通过改变染色质可及性以及表观遗传学标记物H2AK119ub1在目的基因的富集，从而调控造血干细胞自我更新和增殖。

本研究采用了Mel18^fl/fl;Mx1-Cre条件性敲除小鼠，在造血系统中特异性敲除Mel18，以此来观察Mel18缺失对造血系统的影响。研究人员发现，在Mel18条件性敲除小鼠骨髓中，造血干/祖细胞（Lin−Sca-1+c-Kit+，LSK）有一定的积累，但不影响其有效地分化为各个谱系的成熟血细胞。通过Brdu标记发现Mel18缺失的LSK细胞会更加活跃的进入细胞周期。Mel18缺失会显著增加造血干细胞在骨髓竞争性移植实验中的造血重建能力，受体小鼠骨髓中的造血干/祖细胞数量也显著增加。

研究人员进一步运用RNA-seq、ATAC-seq和CUT&RUN等技术探究了Mel18控制造血干细胞自我更新和增殖的分子机制。在Mel18 KO的造血干细胞中，维持干细胞特性的基因表达显著增强，调控造血干细胞自我更新的关键基因Hoxb4表达显著增加，同时该基因的染色质可及性也有明显增加。为了进一步建立Mel18与Hoxb4的调控关系，研究人员在正常小鼠造血干细胞中过表达MEL18，并检测到Hoxb4的转录水平明显受到抑制，并且造血干细胞在骨髓移植中的造血重建能力明显受损。结果表明，Mel18通过改变Hoxb4基因的染色质可及性，从而调控造血干细胞的自我更新。

在Mel18缺失的造血干细胞中，细胞分裂周期调控相关的基因也有显著的富集，包括CCND2, Cdk4和Cdk6。过表达MEL18明显抑制Cdk4和Cdk4的转录。Mel18是PRC1的重要组成蛋白，PRC1通过其RING1B结构域对H2AK119进行泛素化修饰。研究人员发现 Mel18条件性敲除造血干细胞中，H2AK119总泛素化水平并未受影响，但在基因组内的分布发生了改变。通过对H2AK119ub1组蛋白修饰在基因组里的位置进行分析，发现超过60%的H2AK119ub1组蛋白修饰水平下调发生在基因的启动子位置，进一步分析显示这些基因显著富集在细胞分裂周期调控相关的通路上。研究人员在Cdk4和Cdk6的启动子附近检测到了H2AK119ub1组蛋白修饰下调。

综上所述，该研究利用条件性敲除小鼠模型揭示了Mel18作为表观遗传学沉默因子，通过改变染色质可及性和表观遗传学标记物在基因组的分布，精准调节与细胞干性和分裂周期相关的基因表达水平，从而调控造血干细胞自我更新和增殖，为理解多梳家族蛋白Mel18提供了全新的视角。该研究提示多梳家族蛋白Mel18可能会是体外扩增造血干细胞的潜在靶点，从而促进开发高效、低成本且可靠的体外扩增人类造血干细胞的方法。

刘岩教授和陈思思研究员为本文的共同通讯作者。印第安纳大学蔡文杰博士为该论文的第一作者。本研究得到了北京生命科学研究所袭荣文教授团队、印第安纳大学万均教授团队、宾州州立大学高中华教授团队、西北大学岳峰教授团队等的大力支持与无私帮助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-024-02462-w

美国西北大学刘岩教授课题组长期致力于多梳家族蛋白在正常造血中的调控机制，肿瘤抑制因子TP53在克隆造血和骨髓增生异常综合征发病机制中的作用，以及再生肝磷酸酶2在MLL基因重排白血病发病机制中的作用。实验室现诚聘博士后。

上海交通大学医学院附属第一人民医院陈思思课题组诚聘助理研究员及博士后。陈思思课题组长期致力于造血干细胞自我更新和血液肿瘤发病机理研究，在造血干细胞衰老相关疾病及血液恶性肿瘤发生的分子机制上取得重要研究成果。

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制版人：十一

参考文献

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