Nature｜肠道菌群成致癌暴露物帮凶，促进癌症发生发展

学术 2024-10-03 14:31 越南

撰文｜617

环境污染物接触是诱导肿瘤发生发展的重要原因之一【1,2】。污染物进入体内后，通常会被进一步代谢，从而导致其致癌性以及组织分布情况的变化【3】。人体微生物可以代谢转化多种化学暴露物，影响化学暴露物最终的代谢情况以及组织暴露情况，然而当前关于微生物对化合物的生物转化是否会影响肿瘤的发生发展知之甚少。

近期，欧洲分子生物学实验室Michael Zimmermann和克罗地亚斯普利特大学Janoš Terzić的团队联合在Nature杂志上发表了题为Gut microbiota carcinogen metabolism causes distal tissue tumours的文章。该研究揭示了肠道菌群对环境致癌物亚硝胺类化合物代谢的影响，发现肠菌通过生物转化作用可以促进这类化合物诱导膀胱癌。

膀胱癌是全球第十大常见癌症，其中侵袭性膀胱癌的进展率和复发率尤其高【4】。膀胱癌的主要危险因素是环境致癌物，如N—丁基—N—(4—羟基丁基)—亚硝胺（BBN）等亚硝胺类化合物。BBN进入体内后会发生氧化和葡萄糖醛酸缀合反应。其氧化产物N-丁基-N-(3-羧丙基)-亚硝胺（BCPN）会与尿路上皮细胞的DNA形成加合物，从而诱导肿瘤发生。因此，长期暴露于BBN是诱导啮齿类动物模型产生膀胱癌的常规方法。

基于此，作者首先利用BBN诱导的膀胱癌小鼠模型研究了肠道菌群在化学诱导肿瘤发生过程和毒性动力学中的作用。作者通过含有BBN的水，同时给予经过抗生素（ABX）处理（ABX-BBN组）和未经过ABX处理（BBN组）的小鼠BBN。结果显示，ABX-BBN组小鼠的膀胱肿瘤病变少于BBN组。BBN组中有53%的小鼠出现侵袭性肿瘤，而这一比例在ABX-BBN组中只有12%。此外，作者还检测了BCPN的浓度，结果发现，ABX-BBN组小鼠膀胱组织中的BCPN浓度显著低于BBN组。上述结果表明，肠道菌群可能会促进BBN暴露小鼠的膀胱癌进展，并且这种促进作用可能与将BBN转化成BCPN有关。

为了阐明肠道菌群与BCPN之间的关系，作者测量了小鼠的9个器官组织（血浆、肝脏、肾脏、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和直肠）中BCPN的浓度。结果显示，血浆、肝脏和肾脏中BCPN浓度在ABX-BBN组和BBN组之间没有显著差异，但是BBN组小鼠盲肠和结肠中的BCPN浓度显著高于ABX-BBN组。并且，BCPN的浓度从盲肠到直肠逐步降低，表明BCPN在肠道下段被重吸收。此外，作者还测试了ABX对宿主BBN代谢的潜在影响，发现BBN转化为BCPN不受到ABX的影响，进一步证明ABX-BBN组和BBN组中的BCPN差异不是由ABX引起，而与肠道菌群有关。

接着，作者探究了BBN生成BCPN的具体过程。通过体内和体外实验数据表明，肠道中的BCPN是由葡萄糖醛酸化BBN (gBBN) 在肠道发生去葡萄糖醛酸化反应和随后的BBN代谢产生的，且这一产生过程依赖于肠道菌群。随后作者在厌氧、低氧（10%）和正常氧浓度（21%）条件下测试了肠道微生物体外代谢BBN的能力，结果表明，体外培养的微生物可以在有氧环境中将BBN代谢成BCPN，说明小鼠肠道菌群可将BBN转化为BCPN。

进一步，作者鉴定了能够将BBN转化为BCPN的肠菌种类。作者在有氧和低氧条件下从小鼠肠道中分离了564种细菌，并在相应的生长条件下测试了这些细菌氧化BBN的能力。进一步结合16S rRNA测序，共鉴定出来自于8个不同属12个种细菌具备这一能力。并且与预期一致，由于该反应需要一定的氧气，所以这些细菌在肠道菌群中的丰度很低。上述结果表明，BBN的氧化是由肠道菌群中的一个独特亚群进行的。

接着，作者研究了人类肠道菌群是否也能将BBN氧化为BCPN。结果表明，人类肠道菌群可在体外和小鼠体内将BBN转化为BCPN，且这种能力存在个体差异。

最后，作者对其他三种亚硝胺类致癌物——n -乙基-n -(4-羟基丁基)-亚硝胺（EHBN）、N-亚硝基二丁胺（DBN）和N-丙基-N-丁基-亚硝胺（PBN）的研究表明，肠道菌群也可影响它们的毒代动力学。

综上，该研究揭示了肠道菌群如何通过环境致癌物的代谢转化促进化学诱导的肿瘤发展，并加速远端器官组织的癌症进展，提示肠道菌群代谢可能是化学致癌的一个重要因素，为改进对环境致癌物易感性的风险评估和癌症预防提供了新思路。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07754-w

制版人：十一

参考文献

1. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer Discov. 12, 31–46 (2022).

2. Peters, A., Nawrot, T. S. & Baccarelli, A. A. Hallmarks of environmental insults. Cell 184, 1455–1468 (2021).

3. Rendic, S. & Guengerich, F. P. Contributions of human enzymes in carcinogen metabolism. Chem. Res. Toxicol. 25, 1316–1383 (2012).

4. Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018).

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