Aging Cell丨王硕团队揭示2’-FL干预抑制年龄相关的体重增加、脂质沉积、血脂异常、糖耐受损与系统性炎症

学术 2024-10-03 14:31 越南

肥胖的流行率随着人口老龄化而同步上升，老年肥胖被证明会进一步导致寿命缩短。研究表明，T细胞在衰老中倾向于分化为促炎表型，包括Th1及Th17，这种T细胞的促炎分化促进了年龄相关代谢紊乱（The role of T cells in age-related diseases，Nat Rev Immunol，10.1038/s41577-021-00557-4）。与此同时，在衰老过程中的肠道菌群重塑、宿主-微生物菌群共生关系的丧失以及衰老过程中肠道屏障的破坏，可能会促使肠道致病菌系统性扩散，加剧免疫功能紊乱与炎性老化，诱导代谢性疾病（Age-associated microbial dysbiosis promotes intestinal permeability, systemic inflammation, and macrophage dysfunction）。靶向肠道菌群诱导CD4+ T 细胞向非炎症方向倾斜的膳食干预，已经被证实是调节宿主糖脂代谢并提供预防肥胖的有效措施 (T cell-mediated regulation of the microbiota protects against obesity)。

2’岩藻糖基乳糖（2’-FL），一种来源于人类母乳的新型益生元补充剂，主要通过参与肠道菌群代谢发挥益生作用。我们前期研究发现2’-FL可显著增殖肠道中双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳酸菌（Lactic acid bacterium）和阿克曼菌（Akkermansia）的增殖，而这些益生菌都已被证实了与衰老及代谢失调的相关性。然而，2’-FL对年龄相关代谢失调的作用尚不明确，其基于调控肠道微生态—T细胞轴的作用机制也有待进一步探究。

为了阐明2’-FL调控年龄相关代谢紊乱的作用机理，近日，南开大学医学院王硕教授团队（第一作者为李昂博士，胡耀中副教授和王硕教授为共同通讯作者）在Aging Cell杂志上发表了2'-Fucosyllactose attenuates aging-related metabolic disorders through modulating gut microbiome-T cell axis的文章，研究团队发现2’-FL干预显著抑制了年龄相关的体重增加、脂质沉积、血脂异常、糖耐受损与系统性炎症，潜在机制可能与改善衰老过程中的肠道微生态与Th17/Treg失衡有关。

与年龄相关的代谢类疾病通常以持续的炎症状态为特征，而免疫细胞功能障碍是炎性老化的主要致病因素，因此越来越多的研究通过免疫系统衰老的因果贡献解释年龄相关代谢紊乱发生过程。一般认为，先天和适应性免疫系统都受到衰老的影响，但适应性免疫，特别是T淋巴细胞，最容易受到衰老的有害影响，由于胸腺随年龄增长出现的慢性卷积萎缩，导致天真型T细胞比例降低，输出到外周免疫器官的效应性T细胞减少与T细胞受体（TCR）的多样性也相应降低（Hallmarks of T cell aging，Nature Immunology，2022）。随着时间的推移，机体免疫衰老导致促炎和抗炎信号不匹配，这可能会扰乱炎症稳态，导致老年个体中的代谢失调。

因此，研究者首先基于自然衰老小鼠模型，评价了2’-FL干预对老龄鼠代谢失调特征的影响，并通过流式细胞术定量脾脏与肠系膜淋巴结中CD8+ Tc细胞、CD4+Th细胞及其亚型包括IFN-r+ Th1, IL-4+ Th2, IL-17A+ Th17及CD25+ Foxp3+ Treg细胞。结果发现2’-FL干预回调了衰老导致的Th17细胞比例的升高与Th17/Treg稳态失衡。

最后，研究者通过16s rRNA测序探究了2’-FL干预对年龄相关肠道菌群紊乱的干预作用，结果发现衰老诱导的肠道菌群多样性降低、有益菌（Ligilactobacillus, Colidextribacter, Mucispirillum, Lachnoclostridium）丰度下降、致病菌（Turicibacter, Desulfovibrio）的丰度升高均在2’-FL干预下显著改善。

总的来说，该研究明晰2'-岩藻糖基乳糖通过调节肠道微生物组-T细胞轴减轻衰老相关代谢紊乱的作用机理，这有助于为益生元类膳食干预物应用于老龄个体免疫功能退化的早期预防提供证据支持，为应对老龄化加剧的重大公共卫生挑战提供新的思路。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.14343

制版人：十一

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