近日，在国际血液学领域期刊Blood 杂志上，上海交通大学医学院附属瑞金医院蒙国宇教授领衔的研究团队发表了一篇题为Targeting DUX4-r leukemia via PI3K and CD371 深度性的评论文章，蒙国宇教授为通讯作者，博士后李智慧为该论文的第一作者。蒙国宇教授团队依托上海血液学研究所先进平台，多年来一直致力于深入研究B-ALL的发病机制和靶向治疗，特别是DUX4融合、MEF2D融合以及ZNF384融合的分子机制。通过不懈的努力，团队从结构生物学、分子生物学、细胞生物学、动物模型到临床研究等多个角度，全方位地揭示了B-ALL的复杂病理过程。团队的研究不仅在结构层面解析了相关融合蛋白的三维结构，为基于结构的药物筛选提供了坚实的理论基础。而且在分子层面揭示了DUX4融合蛋白招募辅因子并诱导致癌性可变剪接的分子机制。此外，团队还发现了与MEF2D融合相关的致病靶基因，并探索了靶向治疗的潜力，为改善MEF2D融合患者的治疗效果提供了新的希望。这些深入且详实的研究不仅极大地丰富了我们对白血病发病机制的认识，更为未来药物筛选和临床靶向治疗提供了明确的治疗导向。该评论性文章深刻解读和分析了Hanna Thorsson等人的开创性研究。这项研究利用单细胞多组学技术，对23例儿童B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）患者进行了深入的测序分析与实验验证，揭示了新的治疗靶点，尤其是针对DUX4融合亚型的白血病。研究创新性地指出了DUX4融合中PI3K/AKT通路和CD371的异常表达，并开展靶向治疗研究，为DUX4融合类型的白血病治疗指明了新方向（见图1）。![]()
BCP-ALL作为儿童癌症中的常见类型，尽管治疗取得了一定的进展，但治疗伴随的高毒性和长期副作用仍是制约其治疗的难题。激酶抑制剂和CD19靶向CAR T细胞疗法的兴起为医学界带来了一线希望，然而CD19的免疫逃逸导致的复发问题，使得BCP-ALL的治疗依然面临重重挑战。PI3K/AKT信号通路：DUX4-r白血病治疗的新曙光Thorsson等人的研究利用前沿的单细胞测序技术，深入探索了BCP-ALL不同亚型的细胞异质性，特别聚焦于DUX4-r亚型的细胞分化状态。研究发现，DUX4-r细胞展现出非淋巴细胞的转录特征，这一发现不仅丰富了我们对BCP-ALL病理机制的理解，更为开发更具针对性的治疗方案提供了新的视角。特别是，DUX4-r细胞对PI3K抑制剂的敏感性，为这一亚型的治疗提供了新的策略。CD371 CAR T细胞疗法：精准医疗的新里程碑研究还发现，CD371在DUX4-r白血病细胞中的特异性表达，为开发新的CAR T细胞疗法提供了新靶点。研究人员迅速响应，开发了针对CD371的第二代CAR T细胞，并在体外和体内PDX模型中证实了其显著疗效。这一发现不仅为DUX4-r亚型的BCP-ALL患者带来了新的治疗选择，也为CAR T细胞疗法的应用开辟了新的方向。蒙国宇教授的评论文章强调了这项研究的重要性，并认为多组学单细胞分析为BCP-ALL的分化阻断提供了深入见解，同时揭示了DUX4-r的特定成熟模式和谱系不忠。此外，研究还识别了DUX4-r对PI3K抑制剂和CD371靶向CAR T细胞的敏感性。这些发现无疑将有助于寻找更精准、更安全的BCP-ALL治疗方案，为DUX4-r类型以外的患者带来希望。在医学探究的道路上，我们以共和国勋章获得者、白血病领域的杰出泰斗王振义老先生的光辉事迹为精神灯塔，心灵火炬，照亮我们团队的奋进之路。![]()
共和国勋章获得者医学泰斗王振义：医者赤诚心 坦荡无所求（图为王老先生身体康复情况下仍心系医学，写下的医者赤诚之心）
他毕生践行的“博极医源，精勤不倦”的医学精神，如同璀璨的北斗，指引我们以满腔热忱和无限执着，深耕于白血病的研究领域。我们承诺，将秉承这一精神，以坚实的脚步和坚定的信念，持续探索白血病的复杂病因和治疗之道。我们的使命是将最前沿的科学知识转化为实际的医疗行动，为无数患者点燃希望之光，带去康复的福音，共同谱写人类健康事业的新篇章。原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2024025988制版人：十一
1. Li Z, Meng G. Targeting DUX4-r leukemia via PI3K and CD371. Blood. 2024;144(13):1354-1356. doi:10.1182/blood.2024025988.2. Thorsson H, Henningsson R, Puente-Moncada N, et al. Single-cell genomics details the maturation block in BCP-ALL and identifies therapeutic vulnerabilities in DUX4-r cases. Blood. 2024;144(13):1399-1411. doi:10.1182/blood.2023021705.BioART战略合作伙伴
（*排名不分先后）
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