作者:赖苑双
单位:阳江市中医医院
先天性凝血因子VII缺乏症是由于基因缺陷使体内凝血因子VII合成不足,导致机体凝血障碍,使机体出血风险增高的一种罕见的遗传性出血性疾病。是一种常染色体隐性遗传性疾病,在近亲结婚较普遍的国家发病率较高,约为1/50万[1]。该疾病是由于FVII基因突变,从而导致其编码的凝血因子Ⅶ蛋白分子结构障碍或分泌异常,使血浆中凝血因子Ⅶ活性降低从而影响外源性凝血途径。
该病临床表现差异性大,可表现为无出血症状,也可发生危及生命或导致肢体残疾的出血,如中枢神经系统出血、胃肠道出血或关节出血[2]。本文描述的是一例无出血症状,通过实验室检查最终诊断为先天性凝血因子Ⅶ缺乏症的6岁患儿,以此加深对本病的认识。
今天在审核报告过程中发现1例凝血危急值,其PT为69.82,而APTT、TT、D-dime、Fib结果皆为正常。
男,6岁,因鼾症就诊于我院耳鼻喉科,鼾症,这与患者凝血值升高似乎关系不大,因此为了确认该结果的准确性,笔者首先确认了当天仪器质控在控,标本抽血量合格,标本无黄疸、溶血、脂血,并查看标本的凝血反应曲线正常。因此可以排除仪器和标本的原因引起的PT结果的升高,查看患者其它结果仅有血常规结果显示无明显异常。
那为何男孩PT结果如此之高?
图源于网络
结合凝血瀑布图,我们知道PT反映的是外源性凝血途径,患者APTT正常,PT明显延长,考虑是患者的外源性凝血因子(凝血因子Ⅶ)出现了异常?
而引起凝血因子Ⅶ缺乏的原因包括先天性的和继发性的原因引起,一般先天性凝血因子Ⅶ缺乏比较少见,而引起继发性凝血因子Ⅶ缺乏的原因常见于口服抗凝药物、维生素K缺乏、肝脏疾病以及抗FVII抗体和狼疮抗凝物的存在。
因此为了进一步解释患者PT明显升高的原因,于是与患者临床医生进行了电话沟通,得知患者此次就诊目的是拟进行腺样体肥大手术从而治疗鼾症。患者既往体健,并没有服用抗凝药物,如华法林等,也无维生素K缺乏,身体无任何临床出血表现,此次未进行肝功能检测,为了排除患者PT升高是否与患者肝功能受损相关,于是建议临床医生给患者加做了肝功能检测,报告如下。
可见患者肝功能基本正常。为了进一步寻找PT异常原因,取患者的凝血标本立马进行了PT纠正试验。
纠正试验(也称混合试验),用于初步鉴别不明原因的APTT或PT延长,主要用于筛查是否有凝血因子缺乏或抑制物存在。其操作是通过将患者的血浆(patient plasma,PP)与正常人的混合血浆(Normal Pooled Plasma,NPP)按一定比例混合后,立即检测APTT或PT,或37℃温育2小时后再次检测(一些抑制物具有时间温度依赖性),其原理是因为对于大多数凝血检测试剂,当待测血浆凝血因子达到50%及以上时即可得到正常结果,因此当缺乏凝血因子的PP与NPP(理论上所有凝血因子活性在100%左右)按1:1的比例混合后,理论上混合血浆中凝血因子活性均应≥50%,此时APTT或PT可纠正到正常参考范围内。
而当PP存在凝血抑制物时,混合后的APTT或PT则不能被纠正到正常参考范围内。
故APTT或PT纠正试验结果解释如下:
1.即刻和孵育后结果均被纠正提示待测血浆凝血因子缺乏
2.即刻纠正而孵育后不纠正,提示待测血浆存在时间温度依赖性因子抑制物
3.即刻和孵育后均不纠正,提示待测血浆存在非时间温度依赖性因子抑制物或狼疮抗凝物。
PT纠正试验操作步骤[3]:
1.取20份正常人血浆混合后离心取上清液,制备成正常混合血浆并测得PT正常对照时间。
2.将患者血浆与正常混合血浆进行1:1混合,立即测PT得到PT纠正(即刻)时间。
3、将患者血浆与正常混合血浆进行1:1混合后孵育,孵育2h后测PT得到PT纠正(孵育2h)时间。
患者即刻纠正和孵育2h纠正结果均显示可以纠正,说明患者PT延长是由凝血因子VII的缺乏所致。结合患者没有口服抗凝剂,没有维生素K缺乏、肝功能受损、凝血抑制物等,因此怀疑该患者是一例先天性凝血Ⅶ因子缺乏症患者。因此立即与临床医生联系建议检查患者凝血因子VII活性(送第三方检测)。结果如下,结果显示患者凝血因子VII活性仅有1.4%,明显低于参考范围。
结合患者的检查结果以及既往病史,基本确定该患者是一例先天性Ⅶ因子缺乏患者,由于该病属于常染色体隐形遗传病,随后再次联系了临床医生,建议给患者家属进行凝血四项和凝血因子活性检测,以下是患者姐姐检查报告。
结合患者姐姐检查报告,基本可以确定患者的姐姐也是先天性Ⅶ因子缺乏患者,姐弟都是属于FⅦ重型缺乏。为了进一步了解患者病情,遂与家属进行了电话沟通,我们发现患者日常生活表现中并没有出现出血的情况,平常即使发生出血也没有出现止血时间明显延长的表现。而患者的姐姐(7岁)则出现过几次无明显诱因的鼻出血,皮肤下偶尔有点瘀斑,但是也没有其它明显出血的表现,患者的父母也没有明显的出血表现。
由于基因检测能更精确的确定突变基因,为个性化治疗和管理提供依据,因此建议患者送检FⅦ基因检测,同时建议其父母进行PT检测。患者父母表示择期再前往广州大医院进一步就诊。
遗传性凝血因子VII缺乏症是一种由编码FⅦ的F7基因突变造成的常染色体隐性遗传性出血性疾病,该病临床表现异质性大,杂合子往往无出血表现,纯合子和复合杂合子出血表现不一,较为常见的症状有轻微的皮肤黏膜出血、鼻出血、月经量过多、以及术中出血过多,严重的表现为关节软组织出血,以及危及生命的胃肠道和新生儿期发生的中枢神经系统出血。
在遗传性出血性疾病中,出血症状的严重程度往往与缺乏因子的剩余活性水平相关。但对于凝血因子VII缺乏症患者,有研究表明Ⅶ因子活性高低与出血倾向无明显相关性[4],即有些FⅦ水平很低的个体可能仅表现出很轻的临床症状,而含有较高FVII 水平的患者可能有较严重的临床表现。
这也解释本病例中虽然患者明确诊断为FVII重度缺乏却无任何异常出血症状,而姐姐表现为轻度出血(鼻出血、皮肤出血等)。因此,临床上很难明确一个满足止血并保证无自发性出血的FⅦ活性的临界值。所以评估患者出血风险最有用的工具是结合患者个人和家族的出血史、手术类型和FVII:C水平,治疗方案应根据患者具体情况和临床表现进行个体化。
在急性出血事件发生时,应迅速止血并维持患者的生命体征,目前临床替代治疗主要依靠输注重组人活化凝血因子VII(rFⅦa)、人凝血酶原复合物(PCC)、新鲜冰冻血浆(FFP),三种方法各有优劣,药物治疗有抗纤溶药物如氨甲环酸等[5]。
由于该病临床表现差异性大,有些病人可能有家族史或个人出血症状,而部分患者可无明显症状,因此很容易发生漏诊,因此作为检验人员当发现患者APTT正常,PT延长且可被血清纠正,以及FⅦ活性下降(一般<40%)则有诊断意义,此时可通过F7基因检测进一步确诊本病,当然我们首先需要排除继发性的原因比如患者口服抗凝剂、吸收不良导致维生素K缺乏、肝功能受损导致凝血因子合成障碍等,即要结合患者的临床表现和辅助检查去综合判断去排除继发性原因导致的FⅦ减少,这些工作内容也无疑提示了我们应加强与临床和患者的沟通。
【参考文献】
[1]郑雷, 郝胜菊, 陈雪,等. 遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症一家系基因突变分析[J]. 中华医学杂志, 2019, 99(44):3500-3502.
[2].曲翠云, 张冬雷, 刘晓帆,等. 遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症43例回顾性研究[J]. 中华血液学杂志, 2020, 41(05):394-398.
[3]活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正实验操作流程及结果解读中国专家共识[J]. 中华检验医学杂志. 2021,44(8):690-697.
[4].Peyvandi F , Palla R , Menegatti M ,et al.Coagulation factor activity and clinical bleeding severity in rare bleeding disorders: results from the European Network of Rare Bleeding Disorders[J].Journal of Thrombosis & Haemostasis, 2012, 10(4):615-621.
[5].罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识(2021年版)[J]. 中华血液学杂志,2021, 42 (02): 89-96.
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