点击
“ABBS生物化学与生物物理学报”
，关注我们哦！
导 读
作为一种普遍存在的代谢性疾病，糖尿病已成为全球性“流行病”，其中2型糖尿病（T2D）占比高达95%以上，这往往是机体能量稳态失衡造成的后果。研究表明，交感神经系统的过度激活会引发机体能量代谢紊乱。胰腺是调控机体血糖的关键器官，其组织内部分布有丰富的交感神经末梢，这些神经纤维支配胰岛α/β细胞，通过调控胰岛素、胰高血糖素等激素维持机体血糖稳态。然而，对于胰腺组织内部交感神经的分布特征及其在生理病理状态下对血糖的调控作用，目前尚无系统报道。2024年12月2日，上海科技大学沈伟团队和重庆医科大学李希团队合作在Acta Biochimica et Biophysica Sinica期刊发表了题为“High-resolution imaging atlas reveals the context-dependent role of pancreatic sympathetic innervation in diabetic mice” 的研究论文，深入探讨了胰岛的形态学特征并探究了内部交感神经支配对血糖的调控作用，进而提出通过消融交感神经来治疗T2D的潜在方法，为T2D的治疗提供了新的理论依据和治疗策略。
为了探究机体生理状态下胰腺组织内交感神经的分布，研究人员通过胰岛素（insulin），胰高血糖素（glucagon）和酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase）的免疫染色，分别标记胰岛β细胞、α细胞和交感神经，并利用Imaris软件对高分辨率共聚焦成像进行三维重构（图1A、B）。结果显示，成年野生型(WT)小鼠的胰岛可以分为大中小三类。其中，小型胰岛占比58.7%（图1C）。此外，α细胞主要分布在胰岛外层，与β细胞形成了经典的地幔样结构（图1D）。值得注意的是，受交感神经支配的α/β细胞的比例与胰岛大小呈负相关（图1F-H），这一发现为理解胰岛参与调控机体血糖提供了结构学基础。
图1. 野生型胰岛中交感神经的分布
为了探究糖尿病状态下胰岛内交感神经的变化，研究人员先通过高脂饮食（HFD）诱导DIO模型制备了经典的T2D模型（图2）。结果显示，相比于WT小鼠，DIO小鼠的胰岛显著偏大（图2C）。尽管α细胞和β细胞的分布模式没有发生明显变化（图2D），但DIO小鼠受交感神经支配的α/β细胞显著减少（图2F、G）。这些结果表明，小鼠胰岛会随着年龄增加和血糖水平的升高逐渐增大，而且高脂饮食会显著减少交感神经对α细胞和β细胞的支配，进而可能影响胰岛功能。
图2. DIO小鼠胰岛中交感神经的分布
为了探究不同T2D模型小鼠胰岛中交感神经的分布，研究人员对转基因小鼠db/db胰岛的结构信息展开了统计分析（图3）。结果显示，db/db小鼠的胰岛显著变大（图3A）。有趣的是，与WT/DIO小鼠的核心-地幔结构不同（图1A），db/db小鼠胰岛的α细胞和β细胞呈现混杂分布（图3C）。此外，受交感神经支配的α细胞和β细胞比例在db/db小鼠中随着年龄的增长而明显减少（图3E、F），这与WT小鼠的变化趋势恰好相反。这些结果提示，db/db小鼠的胰岛功能可能与其特殊的α /β细胞分布模式及其交感神经支配有关，这些结构学特征可以进一步帮助我们理解db/db小鼠的高血糖表型。
图4. 野生型小鼠胰腺交感神经切除的效果
为了研究胰腺内交感神经对血糖的调控作用，研究人员在WT小鼠、DIO小鼠和db/db小鼠的胰腺分别进行原位注射6-羟基多巴胺（6-OHDA）以消融交感神经（in situ chemical pancreatic sympathetic denervation，cPSD）（图4，5，6）。结果显示，cPSD不影响这些小鼠的基础体重和血糖（图4D，5B、C，6B、C）。然而，cPSD显著改善了WT小鼠对葡萄糖的耐受（图4E），却对胰岛素敏感性无显著影响（图4H）。此外，尽管cPSD降低了DIO小鼠的葡萄糖耐受（图5D），却显著改善了其对胰岛素的敏感性（图5G）。欣喜的是，cPSD显著提高了db/db小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性（图6D、G）。这些结果表明，小鼠胰腺交感神经在糖代谢中发挥着重要的作用。这也提示靶向消融胰内交感神经可能成为开辟治疗糖尿病的新途径，成为一种潜在的创新疗法。
图5. DIO小鼠胰腺交感神经切除的效果
图6. db/db小鼠胰腺交感神经切除的效果
该研究利用高分辨率成像和三维重构技术，对WT小鼠和T2D小鼠的胰岛形态及其内部分布的交感神经支配进行了系统描绘。此外，研究人员通过胰腺交感神经消融的方法，探究了交感神经支配对不同生理病理状态下的小鼠血糖调节的影响。这些发现不仅加深了我们对胰岛的认知和对T2D的理解，也为糖尿病的治疗提供了新的思路。未来我们或许可以通过调控胰腺内交感神经活性，开发出新的糖尿病治疗方法，为T2D患者带来新的希望。
High-resolution imaging atlas reveals the context-dependent role of pancreatic sympathetic innervation in diabetic mice
Qingqing Xu1, Yuxin Chen2, Xinyan Ni2, Hanying Zhuang2, Shenxi Cao2, Liwei Zhao2, Leying Wang2, Jianhui Chen3, Wen Z Yang2, Wenwen Zeng3, Xi Li1,*, Hongbin Sun2,*, and Wei L Shen1,2,*
1Biology Science Institutes, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China, 2School of Life Science and Technology & Shanghai Clinical Research and Trial Center, ShanghaiTech University, Shanghai 201210, China, and 3Institute for Immunology and School of Basic Medical Sciences, Tsinghua Medicine, Tsinghua University, Beijing 100084, China
通讯作者
沈伟，上海科技大学生命学院教授，助理院长。长期从事神经调控能量稳态的机制研究，曾获得国家“杰青”、“优青”、“青千”、基金委“重点”项目等项目的支持；曾获中国生物物理学会代谢生物学分会“青年科学家”奖；现为中国生物物理学会-代谢生物学分会理事，中国药理学会麻醉药理学专委会常务理事，中国细胞学会神经细胞分会委员，中国神经科学学会-麻醉与脑功能分会委员/神经技术分会委员，中国生理学会-青年工作委员会委员，National Science Review科学编辑，Endocrinology编委，Neuroscience Bulletin编委，Fundamental Research青年编委。
李希，重庆医科大学教授，博士生导师。曾任生命科学研究院副院长，现任科技创新中心主任。主要研究脂肪细胞发育分化过程中的基因转录调控和表观遗传调控机制，以及肥胖和脂肪肝的分子机理。曾获教育部新世纪人才计划，上海市优秀青年科技启明星，重庆市“巴渝学者”等荣誉称号，入选重庆市“百千万工程”领军人才培养计划，重庆市“学术技术带头人”。在该领域发表SCI论文80余篇，其中多篇论文以通讯作者/第一作者发表在Sci Immunol、J Hepatol、Circ Res、PNAS、Microbiome等高水平杂志。获得教育部高校优秀科技成果奖自然科学二等奖，重庆市自然科学二等奖。
孙红彬，上海科技大学生命学院助理研究员。研究方向为糖尿病等代谢性疾病的长期治疗，先后主持中国博士后科学基金面上项目、国家自然科学青年科学基金项目和面上项目、上海市自然科学基金面上项目，并参与多项国家自然科学基金重大研究项目。已以第一作者或通讯作者（含共通）在Cell Metabolism、Cell Research和Journal of Neurochemistry等发表相关研究论文。
扫码加入ABBS小编面对面群聊
THE END
审核 徐明华/徐文琳
编辑 寿彩华/郑福军/蔡花漫 美工 寿彩华
编辑部 abbs@sibs.ac.cn
