目录 | ABBS《生物化学与生物物理学报》2024年第10期出版

Posttranslational regulatory mechanism of PD-L1 in cancers and associated opportunities for novel small-molecule therapeutics

Minchen Cai, Mengting Xu, Dianping Yu, Qun Wang, Sanhong Liu

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1415-1424

在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1轴的靶向干预已成为研究热点。通过PD-L1的翻译后修饰以下调其在肿瘤细胞中的表达是一个新的研究方向。小分子化合物在肿瘤治疗中具有易于吸收、多靶点、毒性低、副作用少等优点。本综述中，上海中医药大学刘三宏团队总结了PD-L1的翻译后修饰和小分子化合物治疗的相关研究：简述了PD-1/PD-L1引起的肿瘤免疫逃逸；总结了与PD-L1相关的翻译后修饰和调控基因；例举了通过PD-L1的翻译后修饰下调其表达的小分子化合物；讨论了小分子化合物用于PD-L1的翻译后修饰的研究进展和未来临床应用的可能性。

Identification of RACK1 as a novel regulator of non-structural protein 4 of chikungunya virus

Yao Yan, Fengyuan Zhang, Meng Zou, Hongyu Chen, Jingwen Xu, Shuaiyao Lu, Hongqi Liu

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1425-1436

基孔肯雅病毒（CHIKV）是一种被忽视的、经虫媒传播的人甲病毒，近期已扩散流行到世界多个地区，我国也经常有输入病例的报道。然而，对CHIKV及其相互作用宿主因子的了解仍然不够充分，这阻碍了抗CHIKV策略的发展。本研究中，中国医学科学院医学生物学研究所刘红旗团队发现了一种与CHIKV nsP4相互作用的新宿主因子RACK1，并表明RACK1保护CHIKV nsP4免受其通过泛素-蛋白酶体途径降解：CHIKV nsP4通过泛素-蛋白酶体途径降解；CHIKV nsP4与RACK1具有直接相互作用，抑制nsP4与RACK1之间的相互作用会促进nsP4的泛素化从而促进nsP4的降解；RACK1抑制剂导致的nsP4降解可以通过蛋白酶体抑制剂MG132恢复，表明RACK1可以保护CHIKV nsP4免受其通过泛素-蛋白酶体途径降解。

lncRNA H19 facilitates vascular neointima formation by targeting miR-125a-3p/FLT1 axis

Rengui Jiang, Xuyu He, Weidong Chen, Huoying Cai, Zhaohai Su, Zheng Xie, Bilong Zhang, Jiangyong Yang, Yueting Wang, Ling Huang, Gang Cao, Xiutong Zhong, Hui Xie, Hengqing Zhu, Jun Cao, Weiling Lu

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1437-1445

血管平滑肌细胞（VSMCs）的异常增殖和迁移有助于血管再狭窄中新内膜的形成。本研究中，广东省人民医院曹竣、陆伟灵团队发现lncRNA H19过表达促进VSMCs的增殖和迁移；miR-125a-3p与lncRNA H19结合，Fms样酪氨酸激酶-1（FLT1）是VSMC中miR-125a-3p的直接靶点；miR-125a-3p上调可缓解lncRNA h19增强导致的VSMCs增殖和迁移；lncRNA H19过表达显著加剧小鼠颈动脉结扎模型中新内膜的形成。研究表明lncRNA H19通过作为miR-125a-3p的竞争内源性RNA（ceRNA）促进VSMCs增殖和迁移。

Excessive ER-phagy mediated by FAM134B contributes to trophoblast cell mitochondrial dysfunction in preeclampsia

Andi Wang, Zhuo Li, Dan Zhang, Chang Chen, Hua Zhang

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1446-1459

FAM134B作为内质网自噬相关的生物学标记物，参与调控滋养层细胞中的自噬稳态，被认为是子痫前期发展的原因之一。本研究中，重庆医科大学张华团队发现 FAM134B介导HTR8/SVneo细胞中的内质网自噬；线粒体相关内质网膜（MAMs）介导内质网和线粒体之间的信号通路转导；内质网过度自噬产生的Ca2+通过MAMs结构引起线粒体中Ca2+超载和HTR8/SVneo细胞过度凋亡；脂质代谢产物参与FAM134B过表达介导的线粒体凋亡。

Development of an alcoholic liver disease model for drug evaluation from human induced pluripotent stem cell-derived liver organoids

Zhiwei Feng, Bingrui Zhou, Qizhi Shuai, Yunliang Wei, Ning Jin, Xiaoling Wang, Hong Zhao, Zhizhen Liu, Jun Xu, Jianbing Mu, Jun Xie

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1460-1472

酒精性肝病（ALD）是一种比较常见且危害严重的肝脏疾病，需要深入地进行研究。然而，现有的肝脏疾病模型的由于存在多种局限，阻碍了ALD深入研究和有效治疗的进展。近些年来出现的人肝脏类器官具有与人类肝脏非常相似的三维组织结构，有望成为肝病研究的理想模型。本研究中，山西医科大学谢军团队采用了一种精心设计的方案，在3D培养系统中将人类诱导多能干细胞（hiPSC）经历定向内胚层、前肠内胚层等阶段定向分化为肝脏类器官。随后，对这些肝脏类器官进行乙醇处理，从而建立了ALD疾病模型：建立的肝脏类器官具有复杂的三维立体结构，并包含多种肝细胞成分，且表达多种肝脏特异性蛋白质；ALD的肝脏类器官疾病模型忠实地再现了体内ALD的几个关键病理特征，包括肝细胞脂质积聚、MMP损伤、细胞内ROS水平升高以及炎症因子和胶原的分泌；利用该模型，对据报道对ALD有治疗作用的药物IL-22、美他多辛和N-乙酰半胱氨酸进行了测试，以评估该模型进行药物筛选的能力。筛选结果证实了我们的类器官ALD模型作为筛选临床ALD治疗潜在药物平台的实用性。

PACSIN1 promotes immunosuppression in gastric cancer by degrading MHC-I

Zhu Liu, Xin Li, Ali Muhammad, Qiannan Sun, Qi Zhang, Yang Wang, Yong Wang, Jun Ren, Daorong Wang

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1473-1482

胃癌（GC）是胃肠系统常见的恶性肿瘤。PACSIN1在多种癌症中充当癌基因。本研究中，苏北人民医院王道荣团队旨在探讨PACSIN1在GC中的潜力。PACSIN1可能作为GC中的癌基因发挥作用。PACSIN1介导的溶酶体融合和MHC-I的选择性自噬抑制抗原呈递和 CD8+ T 细胞浸润，从而导致GC中的免疫冷肿瘤：PACSIN1在癌症中起癌基因作用；PACSIN1缺失通过激活MHC-I促进抗原呈递和CD8+ T细胞浸润；PACSIN1缺失增强ICBs，抑制癌症肿瘤生长和肝转移。

Up-regulation of miR-10a-5p expression inhibits the proliferation and differentiation of neural stem cells by targeting Chl1

Juan Zhang, Lihong Yang, Yuqing Sun, Li Zhang, Yufei Wang, Ming Liu, Xiujuan Li, Yuxiang Liang, Hong Zhao, Zhizhen Liu, Zhiyong Qiu, Ting Zhang, Jun Xie

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1483-1497

神经管畸形（neural tube defects, NTDs）是世界上最常见的一类出生缺陷，miRNA的异常表达在神经管畸形的发病机制中起着至关重要的作用。本研究中，山西医科大学谢军团队发现miR-10a-5p上调通过靶向CHL1抑制神经干细胞（NSCs）的增殖和分化，参与维甲酸诱导的NTDs：过表达miR-10a-5p通过抑制细胞增殖和分化影响NSCs的功能；CHL1是miR-10a-5p的靶基因，抑制CHL1表达对细胞的影响与过表达miR-10a-5p相似；回复CHL1表达或激活其下游ERK1/2 MAPK通路均有助于恢复NSCs的增殖和分化功能。

miR-373-3p promotes aerobic glycolysis in colon cancer cells by targeting MFN2

Yu Wang, Jie Lun, Yuying Zhang, Mengchao Yu, Xingqian Liu, Jing Guo, Hongwei Zhang, Wensheng Qiu, Jing Fang

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1498-1508

MicroRNAs (miRNAs) 在癌症发展过程中发挥重要作用，是潜在的治疗靶点。然而，miRNAs在癌症中的作用和机制尚不完全清楚。本研究中，青岛大学方靖、邱文生团队发现MiR-373-3p促进结肠癌细胞的有氧糖酵解；MiR-373-3p结合MFN2 mRNA的3'UTR并抑制MFN2的表达；MFN2抑制结肠癌细胞的有氧糖酵解和细胞增殖；MiR-373-3p通过抑制MFN2表达促进结肠癌细胞的有氧糖酵解和增殖；MiR-373-3p 拮抗物抑制结肠癌细胞体内肿瘤生长。

FTO-mediated m6A demethylation of ULK1 mRNA promotes autophagy and activation of hepatic stellate cells in liver fibrosis

Tingjuan Huang, Chunhong Zhang, Junjie Ren, Qizhi Shuai, Xiaonan Li, Xuewei Li, Jun Xie, Jun Xu

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1509-1520

自噬促进肝星状细胞（HSCs）的活化并最终导致肝纤维化，消除活化的HSCs被认为是抗肝纤维化的主要策略。本研究中，山西医科大学谢军、徐钧团队强调了m6A依赖性ULK1是HSCs自噬的主要调节因子，并揭示了ULK1是抗肝纤维化的潜在治疗靶点：FTO在活化的HSCs和胆总管结扎诱导的肝纤维化中表达上调；FTO通过自噬促进HSCs活化和肝纤维化；ULK1是FTO促进HSCs自噬和活化的靶点；YTHDC2通过识别m6A结合位点调节ULK1 mRNA翻译，并进一步影响HSCs的自噬和活化。

Molecular stratification of the human fetal vaginal epithelium by spatial transcriptome analysis

Ziying Ye, Peipei Jiang, Qi Zhu, Zhongrui Pei, Yali Hu, Guangfeng Zhao

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1521-1536

人类阴道上皮在众多生殖过程中扮演着重要角色，同时也是对抗病原侵入的重要屏障。虽然其重要性显而易见，但是还没有对其多层组织结构分子表达和分布变化特征的系统研究。本研究中，南京大学赵光锋团队通过10x Visium空间转录组平台首次绘制了22周龄人类胎儿阴道下段的空间转录组图谱，并结合组织学特征，将阴道上皮划分为由底层到表层的四个不同区域：鉴定了差异表达的基因，并发现了阴道上皮不同区域的新标志分子；发现过去研究中已建立的细胞类型标记物能可靠地识别出阴道组织内的特定区域；揭示阴道上皮中KRT基因的表达变化，暗示了其上皮的潜在分化轨迹；通过KEGG通路分析，发现阴道上皮的不同区域富集的物质代谢有所不同，值得注意的是，细胞增殖、细胞凋亡和衰老相关的生物学过程在基底区域富集，表明基底区细胞处于活跃状态；鉴定了基底区域潜在干细胞标记物的表达。综上所述，本研究为了解人类阴道上皮细胞和阴道黏膜提供了重要数据，为阴道重建和阴道药物递送等研究提供参考，为阴道的生理病理研究提供资源。

Unveiling the cytotoxicity of a new gold(I) complex towards hepatocellular carcinoma by inhibiting TrxR activity

Yuan Wang, Haokun Yuan, Ruiqin Fang, Ran Zhang, Wei-Jia Wang

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1537-1548

硫氧还蛋白还原酶 (TrxR) 在多种癌细胞中呈高表达状态，并且与肿瘤的恶性程度、增长、侵袭和耐药性密切相关。本研究中，福建省肿瘤医院王维嘉团队和电子科技大学王渊团队筛选到了金配合物1-乙炔基-3-氟苯•二苯基-2-吡啶膦金(I)（写作GC002）能够通过靶向TrxR进而诱导肝癌细胞发生坏死，探索了一种潜在的肝癌治疗策略：GC002通过与TrxR蛋白的Leu-409、Thr-480和Thr-481残基形成氢键，以及与Cys-475残基形成π-硫键，从而抑制TrxR的酶活性；抑制TrxR活性能够显著降低了还原态Trx与氧化态Trx的比例，从而提高细胞中ROS水平；GC002能够特异性诱导肝癌细胞死亡，并通过激活RIP1/RIP3/MLKL信号轴导致细胞发生不可逆的程序性坏死。

CCL2 promotes EGFR-TKIs resistance in non-small cell lung cancer via the AKT-EMT pathway

Yunlian Diao, Shibo Huang, Fangpeng Liu, Shu Liao, Chenxi Guan, Xiaojian Xiong, Ping Zhang, Junyao Li, Wei Zhang, Ying Ying

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1549-1560

EGFR-TKI获得性耐药是晚期非小细胞肺癌患者治疗失败的主要原因。本研究中，南昌大学应颖团队发现CCL2通过激活p-AKT通路并诱导EMT，进而降低人非小细胞肺癌HCC827细胞对吉非替尼或奥西替尼的敏感性：CL2的上调与人非小细胞肺癌HCC827细胞的吉非替尼或奥西替尼耐药有关；CCL2激活非小细胞肺癌HCC827细胞中的p-AKT通路，进而促进EMT，从而降低HCC827细胞对吉非替尼或奥西替尼的敏感性；敲低CCL2增加非小细胞肺癌耐药细胞对吉非替尼或奥西替尼的敏感性，可能是克服非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的潜在策略。

Evolutionary analysis of paired box gene family and biological function exploration of Lr. Pax7 in lamprey (Lethenteron reissneri)

Ayqeqan Nurmamat, Zihao Yan, Yao Jiang, Haoran Guan, Ruyu Zhuang, Shuyuan Zhang, Yuesi Zhou, Min Xiu, Ya Pang, Ding Li, Liang Zhao, Xin Liu, Yinglun Han

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1561-1565

本研究中，辽宁师范大学韩英伦团队展示了Lr.Pax7 在七鳃鳗 (Lethenteron reissneri) 中的进化和功能作用，从而深入了解其祖先功能及其在脊椎动物中的保守性。通过结合生物信息学分析、实验研究和转录组分析，阐明了 Lr.Pax7 在各种生物过程（包括免疫相关过程和代谢）中发挥作用的分子机制。研究结果表明，Lr.Pax7 的失调可能导致癌症等疾病的发展和进展，并为理解干细胞调控、组织再生和疾病途径提供了宝贵的信息。

Exploring the mechanism of Panax notoginseng saponin in inhibiting the inflammatory response of microglia in cerebral ischemia based on network pharmacology

Zhaoda Duan, Wenji Jia, Jianxiang Wang, Dongyao Xu, Yujia Yang, Zhi Qi, Li Yang, Chunyun Wu

Volume 56, Issue 10, October 2024, Pages 1566-1570

缺血性脑卒中（IS）后引发强烈的神经炎症反应，在中风后的继发性神经退行性变过程中起着关键作用。本研究中，昆明医科大学吴春云团队研究发现三七皂苷（PNS）能够显著抑制激活的小胶质细胞神经炎症反应可能与抑制MAPKs信号通路的激活有关：大鼠MCAO后，激活的小胶质细胞iNOS、TNF-α、IL-1β的表达增加；PNS显著降低大鼠MCAO后激活的小胶质细胞iNOS、TNF-α、IL-1β的表达；网络药理学中KEGG富集分析结果显示MAPKs信号通路显著富集，可能作为PNS调控神经炎症反应的潜在靶点通路之一；PNS显著抑制MAPKs主要成员P38 MAPK、JNK磷酸化水平，促进ERK1/2的磷酸化。