乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原是决定病毒入侵、复制和包装的关键蛋白，也是诊断感染和评估临床功能性治愈的重要指标。上海科技大学、清华大学、中国食品药品检定研究院联合研究团队通过自主开发的软件，成功解析了乙肝病毒表面抗原的三维结构，揭示了其多样形态形成的分子机制。
相关成果于北京时间9月13日凌晨在国际顶尖学术期刊《科学》（Science）发表。
半世纪的谜题
1963年，美国内科与生化学家巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格博士在筛选血样时偶然发现，在一例多次输血的血友病病人的血液中，存在一种能够与一个澳大利亚土著居民的血清发生反应的沉淀抗体。
此后研究发现这种抗原与输血后肝炎有关，这是从人类血液中找到的第一种乙肝病毒抗原成分，也就是现在所说的乙肝表面抗原（HBsAg）。
巴鲁克·布隆伯格博士因此获得1976年诺贝尔生理学或医学奖。
乙肝病毒感染是严重的全球公共卫生问题，世界卫生组织估算全球每年有近100万人死于乙肝病毒感染相关疾病，而乙肝病毒感染是肝癌发生的重要病原学及疾病进展因素。
我国是世界上乙肝病毒感染负担最重的国家，也是实现2030年消除“病毒性肝炎公共卫生危害”目标的主力军。据估计我国目前依然有超过8000万乙肝病毒携带者，其中约3000万例被确诊为慢性乙型肝炎患者。
乙肝病毒表面抗原蛋白的
三种不同亚型以及亚病毒颗粒的
基本组成模式
中国科学院院士、清华大学教授、上海科技大学特聘教授饶子和介绍，乙肝表面抗原是乙肝病毒编码的一种十分独特的分子，它能够自发聚合形成形态多样的病毒颗粒，甚至产生大量无基因组的“诱饵”亚颗粒，远超感染性完整病毒颗粒4个数量级以上，干扰人体免疫系统，导致免疫耗竭。
在感染监测中，乙肝表面抗原是乙肝免疫检测“大三阳”和“小三阳”的共同标志分子；在临床治疗中，乙肝表面抗原清除是慢性乙肝临床治愈的关键指标。尽管该蛋白自病毒发现以来一直备受关注，但其复杂的结构特性和多样化的组装形态，一直是结构生物学和病毒学长期未解的谜题。
二十年磨一剑
饶子和院士与中国食品药品检定研究院胡忠玉研究员自20年前即尝试开展乙肝表面抗原结构研究，研究团队陆续有近20位成员接力参与攻关。
2020年，师从饶子和院士的王权加入上海科技大学，承袭多年坚守，亦投入乙肝表面抗原结构研究。王权研究员带领团队经过5年的艰苦努力，基于对冷冻电镜单颗粒分析理论的深刻理解和分析软件的创新发展，凭借独特的软件和算法，最终解析了乙肝表面抗原的三维结构。
乙肝病毒表面抗原蛋白的
近原子分辨率三维结构
及其结构异质性
这项研究成功表征了乙肝表面蛋白及其自组装体表现出的高度结构柔性，揭示了其在病毒粒子表面形成多样寡聚形态的分子基础。
基于其在亚病毒颗粒表面一种典型三聚体和三种不同四聚体局部组装模式的观察和分析，研究团队对球形颗粒如何延展形成更长的管状微丝结构，以及如何与内部核衣壳相适配组装形成完整病毒的分子机制进行了解读。
论文的评阅专家评述
乙型肝炎病毒粒子的结构和形成是该领域一个非常重要、基本和长期存在的问题。这一研究不仅解决了结构生物学和病毒学领域的长期谜题，还为疫苗的优化、中和性抗体构效关系的理解提供了重要依据，特别是有望加速直接靶向病毒表面蛋白和囊膜组装的小分子药物以及引导表面蛋白降解的蛋白降解靶向嵌合体的研发，为乙肝防治的攻关解锁了一条全新路线，有望推动乙肝治疗进入新阶段。
研究的主要技术路线及技术创新
值得一提的是，研究开展过程中，团队在生物样品的制备提纯、电子显微成像、影像数据分析等方面充分协同，相互支撑，形成了多学科背景团队协同创新的典型范式。而年轻的研究团队敢于面对挑战、敢于创新，是研究工作最终获得突破的核心要素。
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鹦鹉螺工作室
作者| 郜阳
图片 | 采访对象
编辑 | Amy
