刘默芳（前排左五）带领团队成员攻克科学难题
她自嘲在科研上，是个“喜新厌旧”的人，不太喜欢“简单抄作业”，就爱不断挑战自己。
留学归国后，她一心想做“好玩的研究”。在恩师王恩多院士、和领域前辈张永莲院士的引导下，她自信迈入精子形成的领域，从零出发，一钻研便是好久好久。
“我们的研究，看上去很基础、很高深，可一旦真正落地，其实特别简单。”中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员刘默芳说。凭借“RNA调控在精子发生及男性不育中的新功能机制研究”的成果，她领衔的研究组斩获2022年度上海市自然科学奖一等奖。
对关键机制“知之甚少”
根据国家统计局公布的数据：2023年我国全年出生人口902万人，死亡人口1110万人，人口自然增长率为-1.48‰。
“除了适龄人群生育愿望下降等因素，不孕不育发生率上升也是生育率降低的一个重要因素。”刘默芳分析，受传统观念的影响，对“不孕”的关注度要远高于“不育”。
众所周知，“小蝌蚪”的形成是一个极其复杂的细胞分化和发育过程。根据中心法则，细胞需要通过基因转录，生成信使RNA（mRNA），翻译合成特定蛋白质以支持生命活动。
刘默芳介绍，要在千万个“竞争对手”中突出重围，精子必须缩小体积、舍弃多余的细胞质。在不断压缩的过程中，精子细胞中的基因组转录活动逐渐降低，直到几乎完全停止。其中，最核心的遗传密码，就以mRNA的形式存储起来，直至特定的发育阶段，存储的相关mRNA就会被激活翻译出精子形成需要的蛋白质。
“这些精子细胞中储存的mRNA如何被有序翻译激活，是长期悬而未决的难题。”刘默芳介绍，围绕这些问题，她带领团队一头扎了进去。
投入“减数分裂后研究”
刘默芳研究组通过与多家实验室合作发现，一类动物生殖细胞特异性小分子非编码RNA——piRNA，通过与同样是生殖细胞特有的PIWI家族蛋白形成的PIWI/piRNA复合体“机器”，“正向”调控了早期发育阶段精子细胞中mRNA的“复工”，从而保障健康精子生成。随后，他们又发现RNA结合蛋白FXR1通过相分离方式，富集mRNA、招募翻译机器，激活了后期精子细胞中一大群mRNA的发育。他们的研究证明，若这一过程出现故障，mRNA将无法被及时激活制造蛋白质，会导致精子细胞发育受阻及雄性不育。
“这系列研究工作发现了精子发育过程中蛋白质翻译激活的重要机制，极大地促进了对精子形成过程的认识。”刘默芳表示。
在探索精子发生基础科学问题的同时，刘默芳研究组还与多家医院的临床科室开展合作，研究男性不育病因及致病机理。他们率先在不育症患者中发现了拮抗PIWI泛素化修饰降解的遗传突变，通过小鼠模型证明此类突变会导致雄性不育，并基于此设计干预策略，提高了突变小鼠的精子活性，为此类男性不育症治疗提供了潜在方法和策略。
正当国际上越来越多科研团队涌入精子的发生机制的“赛道”时，刘默芳却选择抽身离开。目前，她的团队已将重心逐渐转移到减数分裂阶段。“我总是对新事物很有热情，也总是告诫自己和研究生不要求稳、守旧而做一些重复性的工作，我们要突破自我、勇于挑战科学难题。”刘默芳说。
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鹦鹉螺工作室
作者| 郜阳
图片 | 采访对象 东方IC
编辑 | Amy
