Adv Sci丨揭示肌酸作为关键代谢物介导衰老进程中脂肪和骨骼肌的组织间对话作用及机制

学术 2024-12-02 14:30

脂肪组织在调节机体糖脂代谢稳态中起着至关重要的作用。脂肪组织根据分布和功能可分为棕色脂肪 (BAT)，米色脂肪 (iWAT) 和白色脂肪 (eWAT)，其中棕色和米色脂肪为产热脂肪。UCP1是产热脂肪细胞线粒体内膜上的一种解偶联蛋白，能够将线粒体跨膜质子势能与ATP合成解偶联，产生热量维持体温，是最经典的产热途径。然而UCP1敲除小鼠在室温下无明显代谢异常，提示脂肪组织代偿途径的存在。近年来发现的肌酸无效循环、钙循环、三酰甘油和脂肪酸循环、N-酰基氨基酸等，以UCP1非依赖的形式产热。除了脂肪之外，骨骼肌也可以通过震颤性和非震颤性产热来维持机体的葡萄糖代谢和能量平衡。多项研究表明，在不同的生理和病理条件下，脂肪组织和骨骼肌之间存在组织间交流。有趣的是，在衰老背景下，脂肪组织功能下降先于骨骼肌萎缩发生。然而，衰老脂肪组织如何与骨骼肌对话尚不清晰。

为了探究衰老过程中脂肪组织和骨骼肌之间交流的机制，近日，华东师范大学生命科学学院和老龄研究院徐凌燕研究员、马欣然研究员团队与中国科学院上海药物研究所谢岑研究员团队合作，在Advanced Science杂志上发表了名为Ucp1 Ablation Improves Skeletal Muscle Glycolytic Function in Aging Mice的文章，该研究使用UCP1敲除衰老小鼠作为脂肪代谢功能衰退模型，利用多组学联合分析，揭示了肌酸作为关键代谢物介导衰老进程中脂肪和骨骼肌的组织间对话作用及机制。衰老条件下棕色脂肪功能衰退，引发米色脂肪肌酸合成增加，并转运至骨骼肌，提高糖酵解功能和机体葡萄糖代谢，抵抗衰老引起的肌萎缩和系统性代谢紊乱。

为了探究衰老背景下UCP1敲除对小鼠代谢能力的影响，研究团队通过一系列机体代谢监测、分子实验和电镜等组织学分析，发现在衰老过程中，UCP1敲除小鼠出现了棕色脂肪脂质沉积以及线粒体和脂代谢功能的严重受损，但是机体整体糖代谢水平与能量代谢功能未见异常。针对此问题，研究团队通过多组学及表型分析发现，在衰老过程中，与WT小鼠相比，UCP1敲除明显增强衰老小鼠米色脂肪的线粒体呼吸能力，骨骼肌的糖酵解和非震颤性产热，并改善衰老引起的肌萎缩，从而维持机体的全身能量稳态。

机制上，体外实验发现UCP1敲除小鼠的米色脂肪细胞上清，而非棕色脂肪细胞上清，能够明显增强肌细胞的糖酵解并改善地塞米松诱导的肌细胞萎缩，提示米色脂肪与骨骼肌细胞存在对话。研究团队通过代谢组学的方法分析衰老的WT和UCP1敲除小鼠米色脂肪和骨骼肌代谢物的变化。结果发现，肌酸含量及肌酸代谢相关通路在米色脂肪和骨骼肌中同时上调，说明肌酸可能作为介导两个器官之间交流的关键代谢物。代谢流实验提示在衰老过程中，UCP1敲除小鼠米色脂肪合成肌酸的能力增强，并通过血液循环运输到骨骼肌进行摄取，增强骨骼肌的葡萄糖摄取及糖酵解能力。对UCP1敲除衰老小鼠使用肌酸类似物β-GPA 处理以关闭肌酸介导的信号通路后，UCP1敲除小鼠骨骼肌及系统糖代谢的获益明显消失，证实了肌酸介导衰老进程中脂肪组织与骨骼肌之间的对话。

从治疗角度，研究团队使用UCP1抑制剂α-环糊精 (α-CD) 抑制衰老小鼠中的UCP1活性后，衰老小鼠骨骼肌糖摄取及糖酵解能力明显增强，延缓衰老小鼠肌少症发生，并促进糖代谢及全身能量代谢。值得注意的是，α-CD作为抗性淀粉中的一种，已经广泛应用于食品行业，并可通过重塑肠道菌群改善代谢，因此可能介导额外获益。

总体来说，该研究发现衰老UCP1敲除小鼠通过肌酸介导的米色脂肪与骨骼肌对话，改善骨骼肌功能和非震颤性产热维持代谢稳态，提示脂肪衰老在系统性衰老中的先发地位，以及靶向脂肪衰老改善代谢性疾病的巨大潜力。

该研究以华东师范大学为第一单位，与中科院药物所合作完成。华东师范大学徐凌燕研究员、马欣然研究员、中科院药物所谢岑研究员为该研究共同通讯作者，华东师范大学博士后邱瑾、研究生郭钰涵、药物所郭小珍副研究员为该研究的共同第一作者。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411015

制版人：十一

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