日本早稻田大学理工学术院的岩崎清隆教授、东京女子医科大学（整形外科）的冈崎贤教授和伊藤匡史讲师等人组成的研究团队，与CoreTissue BioEngineering（公司）合作，于11月6日在早稻田大学研究创新中心（东京都新宿区早稻田鹤卷町）宣布，针对使用脱细胞化技术开发的膝前交叉韧带重建用组织再生型韧带，将开展企业主导型临床试验。这种韧带是采用专有技术对牛肌腱进行脱细胞和冷冻干燥、灭菌处理后制成的。相比于传统的自体组织移植重建手术，该方法创伤小，有望缩短住院时间。目标是在2026年底前申请医疗器械认证。
利用脱细胞化技术开发的组织再生韧带（供图：科学新闻社）
膝前交叉韧带是连接膝关节中股骨和胫骨的韧带，起着稳定膝关节旋转等动作的作用，运动员等人群中受损伤概率较高。在25岁以下受伤后重返运动场的运动员中，膝前交叉韧带断裂复发率高达23%。日本每年约有1万9千例膝关节前交叉韧带手术，全世界每年超过80万例。如果不及时治疗，损伤会发展为半月板或软骨损伤，最终可能需要进行人工膝关节置换。
目前全球通行的标准治疗方法是采集患者自身的腘绳肌腱或骨性髌腱，并将其固定在受损部位进行膝关节前交叉韧带重建手术。
另一方面，这种治疗方法创伤性大，而且可能会在采集后出现肌力下降或膝关节屈伸功能减弱的风险。此外，为防止再次撕裂，通常需要移植直径在8毫米以上的肌腱，但因存在个体差异，尤其是亚洲人种往往达不到这一标准。如果多条韧带受损，可能会无法进行重建。
针对这些问题，研究团队开发了利用牛肌腱的重建组织。哺乳动物的胶原蛋白等结构具有共通性，而牛肌腱更粗，同时具备韧带和腱组织所需的复杂层次结构。
为防止移植引发的免疫和炎症反应，研究人员开发了一种新的脱细胞化技术。通过在脉动流动和压力环境下照射微波，成功将DNA残留量降低到了检测限值以下。
为了在保持强度的同时进行灭菌处理，研究团队采用环氧乙烷气体（EOG）灭菌和冷冻干燥技术，并以能够在无代谢休眠状态下存活的生物为模型，加入了糖溶液渗透处理。
最终，团队成功开发出一种可以在干燥状态下长期保存，并用常温水即可还原为含水组织的重建组织。
使用开发的重建组织，以56只绵羊为对象进行的膝关节前交叉韧带试验表明，移植1年后，组织材料与移植时固定用的骨孔边界部牢固融合，同时膝关节的前后稳定性得到了保障。
移植的重建组织的胶原密度在术后随着时间推移逐渐增加，这也证实了体内自体组织的形成。研究还证实，与自体跟腱移植相比，这种方法的胶原蛋白密度更高，组织再生速度更快，而且能更早地被自体韧带组织取代。在既往的重建术中，也会出现这种韧带组织替代的情况，在这种情况下，体内原有的细胞会被去除并被韧带组织替代。而新开发的新材料无需组织清除，因此预期能够更快实现功能恢复。
此外，研究人员还在与人类具有相似免疫反应的食蟹猕猴身上进行了试验，结果证实其组织学和病理学功能与自体肌腱相当，同时安全性较高。
临床试验将首先在东京女子医科大学针对5例患者进行，并特别侧重于安全性确认。随后，还将在以该校为主导，在日本全国6所大学和机构开展随机对照试验。
既往的膝关节前交叉韧带重建术在采集自体组织时，患者会产生疼痛，而新的治疗方法由于细胞置换速度更快，因此有望大幅减轻患者的负担，缩短住院时间。
在AMED的支持下，研究团队目前还在努力将研究成果应用于肩部腱板撕裂治疗的研究。
◇ 岩崎教授的发言
如果该成果得以实现，将成为一种前所未有的组织再生型的医疗器械，并且可以在不牺牲患者自身组织的情况下实现组织再生，为患者带来新的价值。
希望通过该技术，不仅能帮助运动员，还能为所有韧带受伤的患者减少后顾之忧，并以此为契机享受更为充实的人生。未来我们将继续推进该技术的开发。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Scientific Reports
论文：Time-series biological responses toward decellularized bovine tendon graft and autograft for 52 consecutive weeks after rat anterior cruciate ligament reconstruction
DOI：10.1038/s41598-022-10713-y
