撰文丨菠萝西瓜
ERBB家族受体酪氨酸激酶对正常发育和生理学非常重要。在人类中，ERBB家族包括以下成员：表皮生长因子受体（EGFR，也称为HER1或ERBB1）、人类表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2）、HER3（也称为ERBB3）和HER4（也称为ERBB4）。这些受体在配体激活后形成同二聚体和异二聚体。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K/AKT）通路构成ERBB家族受体下游的两条主要信号通路。ERBB家族成员通过各种机制的异常激活在多种癌症类型的发展和进展中起着至关重要的作用。由于HER2异常扩增，使得HER2过度表达发生在约20%的人类乳腺癌中，并且与侵袭性表型和历史上较差的预后有关。除了过度表达外，ERBB家族成员还可能因致癌突变而异常激活。HER2的突变激活发生在许多类型的实体瘤中，包括NSCLC。这些突变通过有利于活性构象或诱导ERBB家族受体酪氨酸激酶成员的同源或异源二聚化来增加激酶活性。目前多种泛ERBB抑制剂，例如afatinib（阿法替尼）、poziotinib（波齐替尼）和pyrotinib（吡咯替尼）已在HER2突变NSCLC患者中进行研究，但在临床研究中显示出有限的疗效。泛ERBB抑制剂阻断所有ERBB家族成员，具有共同的靶向和潜在剂量限制性不良反应，包括皮疹和腹泻，这是由于抑制野生型EGFR所致，因此无法在HER2异常突变激活的肿瘤中充分发挥其潜在临床活性。因此，迫切需要一种选择性、口服、耐受性良好的HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这种抑制剂可以有效靶向HER2突变体，同时保留EGFR正常活性功能。
近日，来自奥地利Boehringer Ingelheim公司的Ralph A. Neumüller博士携团队在Cancer Discovery杂志上发表文章Zongertinib (BI 1810631), an irreversible HER2 TKI, spares EGFR signaling and improves therapeutic response in preclinical models and patients with HER2-driven cancers。本研究首次披露了新型HER2 TKI Zongertinib的分子结构信息，且作为一种高效且保留野生型EGFR功能活性的HER2抑制剂，在临床前和临床中针对HER2驱动的肿瘤治疗获得了初步有效性验证。
在本研究中，研究团队披露了新型共价不可逆的HER2抑制剂Zongertinib（BI 1810631）的分子结构信息。通过体外数据分析发现Zongertinib可以强效且选择性地阻断HER2，同时保留EGFR活性功能，并且可以抑制依赖HER2致癌驱动事件的细胞生长，包括对德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan）具有耐药性的HER2依赖性人类癌细胞。在体内Zongertinib在HER2依赖性的人类NSCLC PDX模型中则表现出强大的抗肿瘤活性，并增强抗体-药物偶联物（ADC）和KRASG12C抑制剂的活性，而不会引起明显的毒性。基于此，研究团队将Zongertinib的临床前疗效转化为对HER2依赖性肿瘤患者的客观反应，包括胆管癌（SDC4-NRG1融合）和乳腺癌（V777L HER2突变），从而支持Zongertinib的持续临床开发。
综上所述，由于靶向治疗选择有限，HER2突变型NSCLC在临床上面临挑战。泛ERBB阻断剂受到野生型EGFR介导的毒性限制。Zongertinib是一种高效且保留野生型EGFR活性功能的新型HER2抑制剂，在临床前和临床中对HER2驱动的肿瘤显示出有效性。
原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0306
制版人：十一
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