综述：脑实质出血的评估、诊断及管理｜临床必备

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原发性IPH占IPH的78％-88％，最常继发于高血压或脑淀粉样血管病（CAA）。继发性IPH可继发于凝血障碍、脑静脉血栓形成、烟雾病、血管炎、肿瘤、缺血性卒中出血性转换或血管畸形动脉瘤破裂[如动静脉畸形（AVM）、动静脉瘘或海绵状血管瘤]。

高血压是IPH的主要危险因素。高血压出血常见于深部脑结构（基底神经节、丘脑、脑干和小脑深部）。其他重要风险因素包括吸烟和酒精摄入[每月1-30次，OR为1.52（95％CI，1.07-2.16）；每月>30次或酗酒：OR为2.01（95％CI，1.35-2.99）]。酒精摄入会导致血小板功能障碍/凝血功能障碍，从而引起内皮损伤。高密度脂蛋白胆固醇升高、总胆固醇水平降低以及非高密度脂蛋白胆固醇水平降低与IPH相关。

CAA中皮层血管有β-淀粉样蛋白沉积，导致血管容易破裂，使CAA成为脑叶IPH的独立危险因素。对CAA和高血压脑叶IPH进行鉴别具有临床意义，因为CAA相关IPH的再出血和痴呆风险较高。对于55岁以上、无其他出血原因，且局限于脑叶、皮层或皮层下的多灶性出血或者单个出血伴表面铁沉着可考虑为可能的CAA。研究显示蛛网膜下腔出血、APOE E4和CT上的血肿呈“手指样放射状”均是CAA相关脑叶IPH的重要独立预测因子。

继发性IPH可由凝血功能障碍、脑静脉血栓形成、血管畸形动脉瘤破裂（包括AVM、动静脉瘘和海绵状血管畸形）、烟雾病、肿瘤、缺血性卒中出血性转换或血管炎引起。对于脑静脉血栓形成，其已知的诱发因素包括促血栓形成、怀孕和产褥期、使用口服避孕药、癌症、脑膜感染、系统性疾病（如红斑狼疮、炎症性肠病和甲状腺疾病）。脑静脉血栓形成引起静脉高压，损伤脑实质的引流，导致静脉破裂从而引起IPH。

虽然典型的囊状动脉瘤主要引起蛛网膜下腔出血，但大脑中动脉、颈内动脉末端、胼周动脉以及小脑后下动脉远端的动脉瘤破裂也可引起IPH。非典型远端动脉瘤，通常由于脓毒性栓子引起的感染性动脉瘤也可引起IPH。Moyamoya动脉病变会形成脆弱侧支血管，这些血管破裂则会导致出血。对于卒中，研究显示大约12％的缺血性卒中会出现出血转化，房颤和大面积梗死是其危险因素。

任何急发头痛、癫痫发作和/或局灶性神经功能缺损的患者都应排查IPH。头痛、恶心或呕吐以及精神状态下降提示出血性卒中。一项针对1033例原发性IPH的研究显示，60％的患者出现手臂麻痹，50％出现腿部麻痹，59％为语言障碍或失语症。41％的患者格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分为13-15，40％为9-12分，20％为5-8.29分。

海绵状血管畸形或静脉窦血栓形成的患者比其他患者更容易出现癫痫发作。近期脱水史、妊娠或已知的高凝状态病史可能提示静脉窦血栓形成，而继发病因的重要危险因素是年龄小于65岁、女性、非吸烟者、脑室内出血和无高血压史。

及时评估和诊断IPH至关重要，近25％的IPH患者在运送医院时恶化，另有25%在急诊科（ED）恶化。ED恶化的危险因素包括抗血小板药物使用、从症状发作到ED到达3小时内、初始体温＞37.5°C、脑室内出血、中线移位＞2 mm。对于评估手段，推荐头颅CT和MRI，初步评估应包括病史，重点是确定症状发作的时间，确定是否存在高血压和抗凝血剂，以及进行神经系统检查。

美国心脏协会/美国卒中协会指南建议基线严重程度评分作为初始评估的一部分（表1）。对于原发性IPH，脑内出血评分易于使用并可预测死亡率（表2）。该评分根据患者的GCS评分、年龄、颅内出血的存在与否、IPH体积和是否存在脑室内出血来计算。CTA/CTV可以识别动静脉分流、静脉窦血栓形成和动脉瘤。此外，CTA上造影剂外渗，即“斑点征象”，可预测血肿扩张。

MRI可以更好地显示海绵状畸形、脑肿瘤或缺血性卒中等出血机制，也可以识别与CAA或高血压微血管病一致的微出血模式（图1）。对于怀疑继发性IPH（无高血压病史和/或年龄<65岁）的患者，DSA仍然是诊断动静脉分流（AVM或硬脑膜动静脉瘘）和动脉瘤的标准手段，并且有助于moyamoya病和血管炎的鉴别。

表1中总结了美国心脏协会/美国卒中协会关于IPH的治疗指南。

继发于凝血因子缺乏或严重血小板减少症的患者应分别接受因子替代疗法或血小板治疗。因维生素K拮抗剂治疗而导致INR升高的患者应接受静脉注射维生素K和凝血酶原复合物浓缩物治疗。凝血酶原复合物浓缩物优于新鲜冷冻血浆，因其更易逆转，更不会引起液体过多以及血栓栓塞并发症更低。对于新型抗凝药，可以给予idarucizumab逆转达比加群酯，给予andexanet alfa逆转阿哌沙班和利伐沙班或其他Xa因子抑制剂。不推荐经验性使用重组因子VIIa和氨甲环酸治疗。服用抗血小板药物的患者不应通过血小板输注进行尝试性逆转。

血肿扩大与不良预后独立相关，见于30％-38％的IPH病例。有研究探索了最佳收缩压对IPH患者预后的影响。对于收缩压≥220 mm Hg的患者，应使用肠外药物（如尼卡地平或氯维地平）将血压降至140 mm Hg以下。在ATACH-2试验中，1000名幕上IPH患者在发病后4.5小时内随机分至110-139 mm Hg目标组（强化）和140-179 mm Hg目标组（标准）。两组间90天死亡率或严重残疾率无明显差异。强化组血肿扩大率为18.9％，而标准组为24.4％（P = 0.09）；但强化组肾脏不良事件发生率较高（9％ vs. 4％；P <0.001）。

INTERACT2试验纳入2783例症状发病后6小时内的IPH患者，分组同ATACH-2试验并维持7天。强化组3个月不良结局率为52％，而标准组为55.6％（P =0.06）。二次分析显示，强化组身心健康相关生活质量更好。此外，不建议常规预防性抗癫痫药物，因抗癫痫药物可能与IPH不良预后相关，但癫痫患者应接受抗癫痫药物治疗。

高血糖和低血糖应给予管理，应进行早期吞咽困难以及使用心电图结果和肌钙蛋白水平进行心脏筛查。应采用间歇性充气压迫预防深静脉血栓形成，皮下或低分子量肝素可在出血停止/稳定后第二天开始。

对于幕上IPH和明显的脑积水或意识水平降低的患者，建议进行脑室外引流。幕上IPH的手术减压效果还不太确定，但血肿较大、临床症状恶化或昏迷时可以考虑手术减压。在STICH中，来自83个中心的1033名幕上IPH患者随机分至早期手术或保守治疗。两组基于格拉斯哥结果量表的良好结局无明显差异。

在STICH II试验中，601名意识清醒（GCS> 8）的幕上IPH（10-100 mL表浅）但无脑室内出血的患者随机接受手术血肿清除或保守治疗，6个月良好结局无统计学差异。而相对于传统开颅和保守治疗，研究显示微创（钻孔）可以降低幕上IPH患者死亡率。微创手术可使80岁以下浅表性出血、GCS评分≥9、血肿体积25-40ml之间，并在症状发作后72小时内接受手术的患者获益。

MISTIE II试验中，54名IPH患者随机分配至立体定位导管插入血肿并给予重组组织纤溶酶原激活剂治疗，42例接受常规医疗。两组间30天死亡率（9.5％ vs. 14.8％；P = 0.54），7天死亡率（0％ vs. 1.9％；P = 0.56），症状性出血（2.4％vs. 9.3％; P =0.23）和感染（2.4％ vs. 0％；P = 0.43）无差异。导管插入的创新方法正在进行中，最近也有报道机器人辅助导管插入（图2）。

正在进行的多中心ENRICH（NCT02880878）研究将18-80岁、GCS评分为5-14、IPH体积为30-80 ml的患者随机分为内镜血肿清除或常规医疗组。虽然结果还未公布，但39例内镜治疗患者的结果初步显示，52％的患者在随访期间报告功能独立且无死亡。

虽然继发性IPH患者的早期治疗与原发性IPH一致，但明确病因并给予病因治疗尤为重要。鉴于出血后再出血风险的增加，手术可及的破裂性AVM应在有或没有辅助栓塞的情况下切除。Spetzler Martin分级量表根据AVM大小（<3cm，1分；3-6 cm，2分；> 6cm，3分）、是否存在深静脉引流（+，1分）和是否在功能区（+，1分）对手术风险进行分层。1-2级AVM常适合手术；3级AVM具有中等手术风险；4-5级AVM与较高的手术死亡率相关。对于手术不可及或者破裂风险较高的AVM需考虑放射外科手术。虽然栓塞通常是辅助措施，但小的破裂性AVM可以通过栓塞进行治疗。

破裂的硬脑膜动静脉瘘通常以栓塞作为一线治疗措施，开放式神经外科切除术用于无法有效栓塞的瘘管。出血性海绵状血管畸形可以触及，应通过外科手术切除。现代影像技术的进展（如纤维束成像）和神经外科手术方法的改进可以明显减少操作风险。引起孤立性IPH的破裂动脉瘤通常是非典型的远端感染性动脉瘤，通常采用栓塞治疗。静脉窦血栓形成和相关出血患者应考虑经静脉血栓切除术，对于小的出血且稳定的患者可以使用抗凝治疗。此外，血管炎患者通常接受药物治疗；烟雾病的血管病变可考虑手术血运重建。对于肿瘤患者，一旦病情稳定，可手术切除出血性肿瘤病灶。

从IPH中恢复的患者可在专门的神经康复设施中得到最佳治疗。应控制高血压和酒精摄入，应戒烟，因其对IPH风险有影响。对于需要抗血小板治疗的患者，可在原发性IPH后数天内恢复，而抗凝治疗应延迟至1-2个月恢复，特别是对于深部、非CAA相关的原发性IPH患者。一项评估恢复抗凝治疗最佳时机的研究表明，如果抗凝治疗在最初出血后10-30周之间重新开始，则复发性卒中或IPH的综合风险达到了最低点。然而，复发性IPH风险较高的患者，如脑叶和/或CAA相关性IPH患者，应根据个体情况进行评估。对于血管畸形、感染性动脉瘤、血管炎或脑肿瘤的继发性IPH患者，抗凝治疗通常可以在病因治疗后开始。

IPH是神经科病死率的主要原因之一。快速识别、早期医疗管理和神经外科处理对于促进患者康复至关重要。目前不断改进的IPH治疗手段将大大提高患者的预后。