Cancer Discovery | 鉴定低瘤内异质性的黑色素瘤免疫逃逸的关键因子

学术 2024-12-07 14:30 四川

撰文 | Qi

研究表明低肿瘤内异质性（intra-tumor heterogeneity, ITH）与患者生存率和免疫治疗反应的增加相关【1】。然而，TCGA数据库显示虽然低ITH患者的生存率显著高于高ITH患者，但低ITH患者的生存时间分布广泛，40%的低ITH患者表现出较差的预后，生存时间甚至低于高ITH患者的中位生存期，说明还有除了ITH之外影响肿瘤侵袭性的因素。

近日，来自以色列魏茨曼科学研究所的Yardena Samuels团队等在Cancer Discovery杂志上合作发表了一篇题为Temporal genomic analysis of homogeneous tumor models reveals key regulators of immune evasion in melanoma 的文章，他们在此分析了低ITH小鼠肿瘤免疫逃逸的机制，将巨噬细胞迁移抑制因子Mif确定为该类肿瘤侵袭性生长的主要决定因素，这一发现在人类黑色素瘤患者数据集中得到验证，可能有助于开发新策略来治疗对免疫检查点治疗无反应的同质、高MIF表达的黑色素瘤患者。

该团队将生存时间与高ITH患者没有显著差异的这部分定义为低ITH生存不良患者（LIPS），为了确定导致LIPS肿瘤高侵袭性的因素，他们将低ITH单细胞克隆（SCC）【2】分别接种至免疫活性小鼠中，在连续时间点收集肿瘤并进行RNA-seq以确定差异表达基因及其富集途径。结果显示，Camk2a、Irf1、Ifngr、Stat1、Jak1等编码IFNγ信号通路成分的基因在生长受阻的肿瘤中上调，T细胞功能和浸润特征有所增加，而生长未受损肿瘤中则含有更高频率的以C1qa、C1qb、C1qc和Apoe高表达为特征的促肿瘤巨噬细胞，且体外共培养实验证明该肿瘤来源的巨噬细胞能显著抑制T细胞增殖并降低其IFNγ分泌。为确定引发生长受阻和未受损SCC衍生肿瘤差异的内在因素，他们进一步对不同时间点获取的两种肿瘤的转录组数据进行分析，发现4、11和13个核心基因分别在第0、第6和第10天在生长受损肿瘤中过表达，且上述基因集能对高/低ITH患者和热/冷肿瘤患者进行分层。

在生长未受损肿瘤中91个上调的基因中，巨噬细胞迁移抑制因子（Mif）引起了该团队的注意，它是一种与巨噬细胞表面高表达的CD7受体结合的由肿瘤细胞分泌的蛋白，他们猜想Mif可能招募CD74+单核细胞并促进分化为促肿瘤巨噬细胞，支持免疫抑制环境和肿瘤生长【3, 4】。此外，在TCGA黑色素瘤患者数据集中，肿瘤细胞中高MIF水平的患者往往生存率较差，进一步支持MIF可能作为肿瘤免疫逃逸的关键因素。为证明这点，他们利用CRISPR/Cas9敲除了免疫逃逸肿瘤细胞克隆中的Mif，有趣的是，Mif KO克隆在体外表现出与Mif WT相似的增值率，但将它们分别注射到免疫活性小鼠体内，Mif KO克隆形成的肿瘤体积明显更小。

紧接着，他们向免疫活性小鼠注射了七种不同比例的Mif KO和Mif WT细胞混合物，并监测肿瘤生长。当Mif在≥50%的肿瘤细胞中表达时，肿瘤生长迅速，相反，当Mif克隆度较低（低于25%）时，肿瘤不会生长到很大体积，这表明Mif克隆度是介导肿瘤生长的关键因素，以及MIF表达是肿瘤侵袭性的潜在生物标志物。为了进一步表征Mif KO诱导的T细胞浸润的差异，他们对T细胞进行聚类分析，发现Mif KO肿瘤细胞毒性CD8+ T细胞的频率更高，T细胞耗竭特征较弱，而CD206+CD204+促肿瘤巨噬细胞数量减少。

综上，这项工作证明MIF表达是低ITH肿瘤侵袭性生长的重要决定因素，可通过增加促肿瘤巨噬细胞频率并减少细胞毒性T细胞浸润及活性来营造免疫抑制微环境，因此，MIF水平可能影响低ITH黑色素瘤的ICB疗效，可将其作为未来研究的靶标。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1422

制版人：十一

参考文献

1. Andor N, Graham TA, Jansen M, Xia LC, Aktipis CA, Petritsch C, et al. Pan-cancer analysis of the extent and consequences of intratumor heterogeneity. Nat Med 2016;22(1):105-13 doi 10.1038/nm.3984.

2. Wolf Y, Bartok O, Patkar S, Eli GB, Cohen S, Litchfield K, et al. UVB-induced tumor heterogeneity diminishes immune response in melanoma. Cell 2019;179(1):219-35 e21 doi 10.1016/j.cell.2019.08.032.

3. Leng L, Metz CN, Fang Y, Xu J, Donnelly S, Baugh J, et al. MIF signal transduction initiated by binding to CD74. J Exp Med 2003;197(11):1467-76 doi 10.1084/jem.20030286.
4. Figueiredo CR, Azevedo RA, Mousdell S, Resende-Lara PT, Ireland L, Santos A, et al. Blockade of MIF-CD74 signalling on macrophages and dendritic cells restores the antitumour immune response against metastatic melanoma. Front Immunol 2018;9:1132 doi 10.3389/fimmu.2018.01132.

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