作者 | 顾龙
生命科学与医疗健康系列文章⑲
安杰世泽推出【生命科学与医疗健康】系列文章，聚焦医疗健康与生命科学领域包括兼并与收购、私募股权投融资、反垄断与反不正当竞争、资本市场及证券发行、医药许可交易及研发合作、医药专利纠纷及FTO尽调、行业监管与合规、反腐败合规、人类遗传资源监管、临床试验、外商绿地投资及各种类型的跨境交易，以及相关争议解决等话题，为各位提供前沿、务实的法律解读，敬请期待。
背 景
近年来细胞和基因治疗（CGT）领域随着相关科学理论、技术手段和临床医疗实践的不断演进而蓬勃发展。尽管今年9月8日发布的2024版本《外商投资准入特别管理措施（负面清单）》仍然将“人体干细胞、基因诊断与治疗技术的开发和应用”列为外商禁止投资领域，但商务部、卫健委、国家药监局于早一日发布的《关于在医疗领域开展扩大开放试点工作的通知》中明确在特定自贸区（即中国（北京）自由贸易试验区、中国（上海）自由贸易试验区、中国（广东）自由贸易试验区和海南自由贸易港）“允许外商投资企业从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和技术应用，以用于产品注册上市和生产。所有经过注册上市和批准生产的产品，可在全国范围使用”。这一政策的放宽预计将吸引更多外资进入，推动产业集聚和创新发展。
本文将从相关产品的内涵与外延、外资监管历史沿革以及上市案例参考角度切入，结合基因细胞治疗领域 “最为火热”的“自体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)”产品的上海市监管新规，对相关领域中国法律监管新政进行整理与探究。
一
干细胞与基因治疗的内涵与外延
1. 干细胞
法律及行政法规层面（包括2015年7月施行的《干细胞临床研究管理办法（试行）》）未对干细胞相关产品的准确内涵以及外延进行规制，国家药监局于2023年、2024年相继发布的《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则》、《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》、《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》等指导原则中的相关概念可供参考：“干细胞”指一类具有自我更新、多向分化潜能的细胞，“人源干细胞产品”是指起源于人的成体干细胞（adult stem cells，ASCs）、人胚干细胞（embryonic stem cells，ESCs）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs），经过一系列涉及干细胞的体外操作（一般包括扩增、基因修饰、诱导分化、转分化等）获得的干细胞及其衍生细胞产品。
2. 基因治疗
国家药监局药品审评中心于2022年5月26日同日发布了与基因治疗、免疫细胞治疗产品有关的数个技术指导原则（《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》、《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》、《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》）。其中《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》明确，“基因治疗产品一般通过将外源基因（或基因编辑工具）导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正、增加或敲除特定基因以发挥治疗作用。按照基因导入人体的方式不同，基因治疗可分为体内（in vivo）基因导入和体外（ex vivo）基因导入两种方式。”
3. 概念的重合
需要指出的是，基因治疗产品与CGT领域的另两个重要概念，免疫细胞治疗产品以及干细胞治疗产品，存在重合：部分干细胞或免疫细胞治疗产品由于涉及基因编辑、修饰的技术路径，兼具了细胞治疗产品和基因治疗产品的特性，对此又可称为基因修饰细胞治疗产品。根据国家药监局于2021年发布的《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》的定义，“基因修饰细胞治疗产品指经过基因修饰（如调节、替换、添加或删除等）以改变其生物学特性、拟用于治疗人类疾病的活细胞产品（例如基因修饰的免疫细胞、基因修饰的干细胞及其来源的细胞产品等）”。
《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》也提及“对于经基因修饰的免疫细胞治疗产品（如 CAR-T 等），其细胞部分可以参考本指导原则，基因修饰部分可以参考其他相关技术指南”。
相关概念可以下述图表进行简要划分：
二
外资监管政策演变与境外上市案例参考
1. 外资监管政策演变
CGT在我国的发展和监管政策历经了螺旋式完善发展的历程。自2016年的魏则西事件到2019年贺建奎等人因“基因编辑婴儿”被判非法行医罪，我国对于CGT的监管政策一度采取严格谨慎的态度。长期以来，人体干细胞以及基因诊断与治疗技术的开发和应用一直受限于外商投资准入特别管理措施（负面清单）的禁止投资领域。直至目前，2024年11月1日即将生效的《外商投资准入特别管理措施（负面清单）（2024年版）》继续将“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”列为外商禁止投资的领域。
但随着CGT疗效得到证明、CGT技术不断获得突破，中国监管部门相继制定了一系列规定，试图在规范中取得前进，以适应这一新兴领域的发展需求。2019年以来，我国上海、北京、深圳等多地监管部门发布文件，探索扩大CGT领域的外资准入政策：
2019年8月13日发布《上海市新一轮服务业扩大开放若干措施》，明确提出“推进医疗科技领域的项目合作和取消外资准入限制，争取允许外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”。
2023年11月18日发布的《支持北京深化国家服务业扩大开放综合示范区建设工作方案》和2024年7月3日印发的《北京市深化服务业扩大开放促进外商投资实施方案》，均提及支持干细胞与基因研发国际合作，按照国家相关部署在自由贸易试验区选择若干符合条件的外商投资企业在基因诊断与治疗技术开发和应用等领域进行扩大开放试点探索；同时探索对干细胞与基因领域医药研发企业外籍及港澳台从业人员的股权激励方式。
2024年5月18日发布《深圳市人民政府关于印发进一步加大吸引和利用外资实施办法的通知》，提出鼓励外商投资企业依法在深圳开展境外已上市细胞和基因治疗药品临床试验……允许符合条件的外商投资企业在基因诊断与治疗技术开发和应用等领域进行扩大开放试点。
全国层面的企业试点政策：
国务院办公厅于2024年3月19日发布《扎实推进高水平对外开放更大力度吸引和利用外资行动方案》，允许北京、上海、广东等自由贸易试验区选择若干符合条件的外商投资企业在基因诊断与治疗技术开发和应用等领域进行扩大开放试点。
而近日发布的《商务部、国家卫生健康委、国家药监局关于在医疗领域开展扩大开放试点工作的通知》（商资函〔2024〕568号）（“扩大开放试点通知”）突破了选择试点企业的政策，在北京、上海以及广州自贸区以及海南自由贸易港全面放开外资投资人体干细胞与基因诊断与治疗技术的开发和应用：“在中国（北京）自由贸易试验区、中国（上海）自由贸易试验区、中国（广东）自由贸易试验区和海南自由贸易港允许外商投资企业从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和技术应用，以用于产品注册上市和生产。”
随着扩大开放试点通知的发布以及今后执行政策的配套落地，可以预见到外资注入将在推动CGT领域的国际研发合作，产品授权引进、创新药企股权融资等多方面带来积极影响，同时在外资进入情形下，如何在人类遗传资源监管、医学与科技伦理审查、以及临床前研究与临床试验监管等方面确保合规，给相关企业带来了更加全面和更高的要求。
2. 境外上市案例参考
由于受限于外商投资禁止目录，存在外国投资者或境外融资架构的干细胞与基因治疗产品研发企业主要通过搭建VIE架构寻求境外上市。
就干细胞治疗产品而言
虽有一些具备干细胞治疗概念的A股上市公司，但整体而言我国的干细胞研发与商业化进程在国内还处于早期。根据公开渠道，市场上主营该业务的研发企业基本为纯内资，如于今年8月取得全国第一张干细胞《药品生产许可证》的铂生卓越生物科技（北京）有限公司，以及具备全国首家科技部人类遗传资源保藏授权的诱导多能干细胞（iPSC）生物样本库的南京艾尔普再生医学科技有限公司。
此外，我们注意到国内以干细胞为主营业务的上市企业中源协和细胞基因工程股份有限公司有约3.5%的流通A股由香港中央结算有限公司持有，理解系为通过“沪、深港通”购入内地上市公司股份的香港投资者代为持有A股股份。而其他具备外资属性的企业或港股上市企业其产品或服务虽然可能涉及诱导多能干细胞（iPSC）或细胞与基因治疗产品的CRO服务，但公开渠道未显示以干细胞业务为主营业务，故无法判别具体服务模式及产品技术路径，因此难有直接参考性。
就基因治疗企业而言
如上文所述，存在免疫细胞治疗与基因治疗产品双重属性的CAR-T疗法的监管先例可供参考：整体上，CAR-T上市公司大部分持相对保守观点，即在招股书中披露自身CAR-T免疫细胞疗法业务业务落入或“可能落入”彼时《外商投资准入特别管理措施（负面清单）》禁止类范畴，因此搭建了VIE架构，此类公司多为港股上市公司，包括：药明巨诺、科济生物、永泰生物等。
但存在值得注意的相反案例：传奇生物（LEGN，纳斯达克上市，WFOE架构）在其招股书中明确，“其从事的CAR-T细胞疗法的研究和开发不涉及人类干细胞的使用或基因的诊断和治疗，此外相关政府部门还确认，南京传奇目前从事的CAR-T疗法研发符合外国投资产业政策的要求”。
以CAR-T疗法的已上市公司先例为参考，可以看出从负面清单的理解与应用的角度，实践中对“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”的具体解释尚缺乏较为明确的法律规定或监管指引，更多企业出于谨慎或保守的考虑，采用了VIE结构并在招股书中主动披露其业务落入或可能落入外资禁止类别。当然也的确可能存在不同企业CAR-T产品的技术路径存在区别或其他因素，从而导致结论的不一致性。此外，在2023年《境内企业境外发行证券和上市管理试行办法》及相关备案规定、适用指引（即境外上市备案新规）出台后，涉VIE架构企业的境外上市还将受限于证监会备案的特别核查要求以及集中问询。
可以预见到，在扩大开放试点通知发布后，部分此前受限于外资准入限制而搭建VIE架构的创新药企，将视创始人身份与国籍、研发与商业化进程，以及对融资渠道以及境外上市目的地的不同偏好，选择保留或全部或部分拆除VIE架构，以WFOE或JV形式进行资本运作。
三
CAR-T产品监管新规
作为基因与细胞治疗产品中研发成熟度相对较高的细分领域，“自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）”产品一直受研发企业及资本青睐，截至24年8月，我国获批上市的5款国产CAR-T药品，3款落地上海，数量居全国首位。[4]
CAR-T产品是一种基因修饰的细胞治疗产品，T细胞经采集、修饰、扩增后回输至体内，可以精准识别肿瘤细胞上的特定靶点，进而帮助CAR-T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞。由于CAR-T产品存在的操作复杂性高、质量控制要求高以及个性化定制等特点，在法规准则层面需要严格规制并理清各参与方（患者、药企、医疗机构以及药店）的法律关系以及权利义务。
2024年8月26日，经此前近两年的试行，上海市药品监督管理局印发了《上海市自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）监督管理规定》（“上海市新规”），新规自2024年9月1日起施行，有效期5年。上海市新规下，上海市药品监督管理局负责本市细胞治疗药品生产、批发和零售连锁经营环节的质量监督管理工作，各区市场监管局负责辖区内细胞治疗药品零售和使用环节的质量监督管理工作。
本文基于上述新规背景，并结合实践，从供者材料与细胞治疗产品本身的监管要求、委托生产和销售模式下的特别监管、与医疗机构合作合规要点以及与药房合作的合规要点四个方面进行法规解读和要点梳理。
1. 对覆盖供者材料在内的细胞
治疗产品全流程监管要求
由于自体CAR-T产品是向患者体内采集血液后进行体外细胞及/或基因修饰、扩增后回输至患者体内，因此对采集的患者血液样本（供者材料）的管理是产品流转流程中必不可少的监管环节。除细胞治疗产品本身外，上海市新规也反复提及对“供者材料”的监管要求。整体而言，对CAR-T细胞治疗产品的全流程监管要求（如质量管理体系的覆盖、数字化追溯、记录保存等）绝大多数均需覆盖供者材料的采集、储存流程，包括：每份供者材料及相应产品应当编制具有唯一性的编号代码；建立安全和有效地处理不合格供者材料、中间产品、成品的操作规程；供者材料和细胞治疗药品留样，留样应至少保留至细胞治疗药品有效期后1年；药品生产放行和上市放行时，应当核对供者材料和细胞治疗药品的一致性等。
2. 供应链管理与委托销售下的
特别监管要求
基于CAR-T产品的特性，在一般委托生产之外，上海市新规对委托销售以及存储、运输环节的供应链管理，施加了更为细化的规制：
供应链全流程整体要求
药品经营企业经营细胞治疗药品的，应当具备与细胞治疗类药品相适应的质量保证能力、信息化追溯能力和专项制度，优化与产品相适应的出入库流程，提高供应链效率。
存储、运输环节
持有人可以通过自建物流或者委托药品经营企业、药品物流企业等方式，建立细胞治疗药品供应链….参与细胞治疗药品供应链各环节的单位，应当具有符合细胞治疗药品配送储存需要的冷链存储设施设备、信息化设备、监控设备和质量管理体系及专业人员等，能够实现全流程可追溯的质量监管。
委托销售环节
根据上海市新规， 持有人委托销售细胞治疗药品的，接受委托的药品经营企业应当具有相应的经营范围。持有人应当与受托方签订委托协议，明确约定药品质量责任等内容，对受托方销售行为进行监督。受托方不得再次委托销售。持有人委托销售细胞治疗药品的，应当向市药品监管局报告，同时向药品经营企业所在地省级药品监督管理部门报告。
零售环节
药品零售企业经营范围应当包含细胞治疗类生物制品，具备与指定医疗机构的处方信息电子化传输和留存的条件，配备的执业药师应当具有临床医学、预防医学、免疫学、微生物学、临床药学、药理学等专业本科以上学历，并经过持有人的培训考核。
监督检查要求
市药品监管局依法对本市细胞治疗药品的批发企业和零售连锁总部进行监督检查，对生产企业每年至少开展1次药品生产质量管理规范符合性检查和1次日常监督检查，对持有人、批发企业和零售连锁总部每年至少开展1次日常监督检查。
延伸检查要求
市药品监管局可根据需要，对本市持有人的受托生产企业和受托配送企业、药用辅料和直接接触药品的包装材料和容器生产企业等开展延伸检查。
3. 与医疗机构合作的合规要点
与一般药品相比，CAR-T产品具有高度定制化属性且依赖医疗机构的医学专业人士的特别操作规程，上海市新规向细胞治疗药品持有人赋予了对采集供者材料与使用产品的医疗机构的审核义务，对医疗机构开展质量评估和现场质量审计。在审核之前，持有人需要明确医疗机构的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准及合格医疗机构认可的程序，并明确现场质量审计的内容、周期、审计人员组成及资质。持有人还需建立每家医疗机构的质量档案，定期对医疗机构采集供者材料和产品使用情况进行回顾和评估。
在与医疗机构的合作中，持有人需要与通过审核的医疗机构签署形式及内容符合新规要求的质量协议，值得注意的是，当发现医疗机构出现不符合质量协议要求，且可能会对患者健康造成不利影响的情况时，持有人应当及时要求医疗机构采取有效的纠正和预防措施，直至将未能按要求整改的医疗机构从合格医疗机构名单中剔除，并及时报告市药品监管局。持有人应当在其网站发布通过审核的医疗机构名单，以方便患者查询。
4. 与药房合作的合规要点
考虑到CAR-T产品价格高昂，多为百万元/针[5]，此外截至目前尚未有一款CAR-T产品正式纳入医保（《2024年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整公告》发布，阿基仑赛注射液、等4款CAR-T产品通过形式审查，但通过形式审查仅代表该药品符合相应的申报条件，只有通过评审、谈判等全部环节的药品，才能最终被纳入目录），因此实践中CAR-T产品向患者进行零售往往通过连锁药房进行并由商保覆盖高昂售价。然而，供者材料的采集以及产品的使用又需要在医疗机构开展，因此药品采购及使用的全流程需要将作为药品上市持有人的药企、连锁药房、医疗机构、以及患者进行有序衔接，并在货物流、资金流、信息流（处方等个人信息）等环节理清各方权利义务并落实在合作协议中。根据公开渠道披露的复星凯特与上药控股有限公司下属连锁药房的实践合作安排[6]，四方合作的主要流程与环节如下：
为确保药品经营企业在上述四方合作程序中权责的妥善履行，上海市新规以及2024年8月发布的《国家药监局关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的公告》对药品经营企业从事CAR-T产品及一般细胞治疗药品的相关资质以及人员配备要求作了整体规定，其中上海市新规明确“药品零售企业经营范围应当包含细胞治疗类生物制品，具备与指定医疗机构的处方信息电子化传输和留存的条件，配备的执业药师应当具有临床医学、预防医学、免疫学、微生物学、临床药学、药理学等专业本科以上学历，并经过持有人的培训考核”。
2023年公开信息显示国内首个《零售药店经营自体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗药品服务规范》发布（CAR-T服务规范）[7]，该推荐性行业标准对药品零售企业提供CAR-T产品的销售以及药学服务施加了全流程的监管要求与服务规范指引，涵盖业务经营资质要求、人员配备与人员资质要求、接受培训以及接受资质认证考核、经营服务环境与设施要求、信息系统与设备规格、采购流程及供应链管理、储存及运输、药学服务及用药咨询等各环节。CAR-T服务规范的完好执行将更好促进CAR-T药品在零售药店的供应与服务保障，满足细胞治疗药品在供应链、经营及药学服务中的定制化、特质化服务需求，使接受细胞治疗的患者在按需获得质量合格药品的同时接受到标准化、同质化的药学服务。
四
干细胞与基因治疗的内涵与外延
干细胞与基因治疗领域的监管逐步趋向开放与规范为行业的发展注入了新的动力。然而，如何在创新与安全性之间取得平衡，依然是未来监管制度需要持续关注的课题。随着政策的不断完善与地方监管细则的出台，诱导性多能干细胞（iPSCs）、CAR-T疗法等CGT领域的前沿技术有望在中国实现更快速的发展，为患者带来更为广泛的治疗选择，同时也为全球相关行业的发展提供了有力的借鉴。
注释：
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