Cardiovasc Res 华中科技大学方超团队揭示血小板生成和功能调控的新机制

学术 2025-01-31 08:04 山东

血小板不仅在止血反应和血栓形成中发挥关键作用，还在血管完整性维持、血液/淋巴分离以及中性粒细胞募集等多种病理生理过程中发挥重要作用。血小板活化过程中伴随肌动蛋白细胞骨架快速重排，导致形态变化、颗粒释放和表面受体动态运动等一系列变化。细胞骨架的动态重排还与血小板生成密切相关，异常的肌动蛋白骨架重排可能导致血小板生成障碍和血小板功能缺陷。

2025年1月23日，华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系方超教授团队在Cardiovascular Research发表题为“Dedicator of Cytokinesis 2 Regulates Cytoskeletal Actin Dynamics and is Essential for Platelet Biogenesis and Functions”的研究论文，揭示了DOCK2调控血小板肌动蛋白稳态从而影响血小板生成和活化的新机制，为血栓和血栓炎症性疾病的治疗提供了新靶点。

胞质分裂作用因子2 (Dedicator of cytokinesis 2, DOCK2)是鸟嘌呤核苷酸交换因子DOCK家族的一员，在造血细胞中特异表达，通过激活下游Rho GTPase参与细胞的活化、增殖和迁移等重要生理过程。临床研究发现，DOCK2基因突变患者不仅表现出免疫系统异常，还表现为止血系统异常(血小板减少和血性腹泻)，提示DOCK2在血小板和巨核细胞中的潜在作用。

研究团队发现，DOCK2敲除(Dock2^-/-)小鼠表现出大血小板减少症表型，外周血中血小板体积增大、数量减少，血小板内α颗粒增加。荧光共聚焦检测结果显示，巨核细胞前血小板形成减少。

通过骨髓移植术构建髓系DOCK2敲除(Dock2^-/- BM)小鼠，活体荧光成像结果显示，髓系DOCK2缺失可显著抑制微动脉血栓形成，但对血栓的稳定性无明显影响。为进一步明确血小板DOCK2对动脉血栓形成的影响，研究者将预先标记488荧光的WT BM或Dock2^-/-BM血小板输注到WT小鼠体内，荧光成像结果显示，Dock2^-/-BM血小板在血管损伤部位的聚集显著减少，证实了血小板DOCK2在血栓形成中的作用。髓系DOCK2缺失还可抑制静脉血栓形成，并延长小鼠尾出血时间。同时，鉴于DOCK2在免疫炎症中的重要调节作用，研究者还在活体荧光显微镜下观察DOCK2对血小板与中性粒细胞相互作用的影响。结果显示，髓系DOCK缺失可显著减少炎性血管床中血小板和中性粒细胞的相互作用，减轻血栓炎症。

综上所述，研究团队发现了调控血小板活化和生成的新机制，揭示了DOCK2在血小板生成和功能调节中的关键作用。该研究工作不仅为DOCK2突变患者的临床表型提供了机制见解，还提示靶向DOCK2可能是治疗血栓和炎症性疾病的新策略。

华中科技大学同济医学院基础医学院纪佳妮博士和徐旭林副教授为该论文的共同第一作者，基础医学院方超教授和口腔医学院王瑾瑜老师为共同通讯作者。该研究工作获得了国家自然科学基金、科技部、美国血液学会、湖北省自然科学基金以及“人畜共患传染病重症诊治”全国重点实验室等项目的资助。

方超教授团队长期致力于血栓、止血和血管生物学研究，采用荧光活体成像等前沿技术，研究血小板、白细胞与内皮细胞之间的相互作用，以及血小板生成和活化的调控机制。近五年的系列研究工作揭示了炎症血栓性疾病的分子机制，并为开发安全高效的抗血栓药物提供了新的靶点和多种先导化合物(Nat Commun 2024; ATVB 2024; JACS 2023; Brit J Pharmacol 2023; Brit J Pharmacol 2021; Pharmacol Res 2021)，相关研究工作已获得发明专利授权2项。

原文链接

https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf009

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