《Nature Metabolism》（Q1，IF=18.9）是一本专注于代谢生物学领域的高影响力学术期刊。该期刊发表高质量的研究论文，涵盖代谢过程的各个方面，包括能量平衡、营养感应、代谢疾病机制及其治疗等，强调研究的创新性、科学严谨性和临床相关性，为全球代谢生物学领域的科学家提供了一个交流最新研究成果的平台。
导读
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1.低浓度GSE抑制SASP的表达
通过无偏见的药物筛选，从包含46种植物源性药物（PDMA库）的化学物质库中，寻找能有效调节衰老细胞的新化合物。研究采用人前列腺基质细胞系PSC27作为细胞模型，该细胞系主要由成纤维细胞组成，经暴露于如基因毒性化疗或电离辐射等压力源后会表现出典型的衰老相关分泌表型（SASP）。首先，验证了多种已知抗衰老药物（如ABT-263、ABT-737及达沙替尼与槲皮素联合使用）在PSC27细胞中的有效性，确认了该细胞系作为药物筛选模型的可行性。随后，通过大规模筛选PDMA库，发现了几种具有选择性清除衰老细胞潜力的化合物，其中包括葡萄籽提取物（GSE）、槲皮素、漆黄素、姜黄素和胡椒碱。重点研究了GSE，发现其在特定浓度（0.1875μg/ml）下能高效抑制SASP，且通过RNA-seq分析揭示了GSE显著改变了衰老细胞的基因表达谱，下调了与SASP或NF-κB复合物激活相关的分子标志物的表达。GSE在低浓度下能有效抑制NF-κB复合物的核转位，但高浓度时反而增强了NF-κB信号及DNA损伤修复（DDR）信号(如图)。蛋白质相互作用网络分析显示，GSE下调了多个与衰老细胞功能相关的分子，这些分子主要参与分泌性生物过程，与SASP的特性一致。
2.GSE在高浓度时具有抗衰老活性
在探讨葡萄籽提取物（GSE）作为抗衰老药物（senomorphic）和衰老细胞清除剂（senolytic）的潜力的结果显示，GSE能有效减少衰老相关分泌表型（SASP）（图abcd），并在高浓度下通过诱导凋亡和加剧线粒体应激，选择性地杀死衰老细胞而非增殖细胞。在GSE浓度为0.75μg/ml时，衰老细胞开始被消除，而在3.75μg/ml时，约20%的衰老细胞存活。GSE处理衰老细胞20小时后，细胞活力显著下降，并在32小时后达到最大差异。此外，GSE处理促进了衰老细胞内线粒体活性氧（ROS）的生成，而增殖细胞则无此现象。通过HPLC-QTOF-MS分析，GSE中含有酚酸、黄酮类（如原花青素）等多种植物化学物质，其中原花青素及其衍生物被报道能靶向线粒体蛋白并缓解多种慢性疾病。然而，GSE中发挥衰老细胞清除作用的主要成分仍不明确。
3.GSE的PCC1组分具有抗衰老活性
葡萄籽原花青素（GSE中的关键成分）具有多种生物活性，包括减少氧化损伤、抑制炎症和诱导癌细胞凋亡。其中，PCC1作为GSE中的一种特定化合物，因其能诱导DNA损伤、细胞周期停滞并增加检查点激酶表达而备受关注。HPLC-QTOF-MS分析初步确认GSE中含有PCC1(图f)。实验结果显示，PCC1在50μM浓度下开始展现对衰老基质细胞的清除作用（senolytic effect），而对增殖细胞影响较小。随浓度增加，PCC1对衰老细胞的清除效果增强，但对正常细胞的毒性仅在极高浓度下出现。时间进程分析表明，PCC1在12小时内即可诱导衰老细胞凋亡，并在24小时达到高峰。此外，PCC1对由不同刺激诱导的衰老细胞均表现出选择性清除作用。
4.PCC1诱导衰老细胞线粒体功能障碍
研究表明，PCC1作为黄酮类化合物，能有效诱导衰老细胞死亡。转录组分析显示，PCC1显著下调了衰老相关分泌表型（SASP）和NF-κB信号通路基因的表达，同时上调了促凋亡因子NOXA和PUMA的表达。虽然PCC1未增强BCL-xL表达，但激活了p38 MAPK信号通路，并引起caspase 3裂解(图g)。敲低NOXA和PUMA部分抑制了PCC1的促衰老细胞死亡作用，提示其参与机制。出乎意料的是，尽管黄酮类通常具有抗氧化作用，PCC1却导致衰老细胞ROS水平升高，且这种作用可被抗氧化剂HS-1793阻断。此外，线粒体解偶联剂CCCP和膜通透剂ruxotemitide进一步增强了PCC1诱导的ROS产生和细胞凋亡，表明PCC1通过触发线粒体功能障碍来诱导衰老细胞死亡。
5.PCC1促进肿瘤消退并减少化疗耐药
本研究探索了PCC1在体内消除衰老细胞以干预年龄相关病理的潜力。在前列腺癌模型中，衰老细胞促进肿瘤生长。通过设计包含化疗药物和/或senolytic药物（如PCC1）的临床前治疗方案，发现化疗药物（如mitoxantrone）能显著延缓肿瘤生长，但单独使用PCC1无显著效果。然而，将PCC1与化疗结合使用，显著增强了肿瘤消退效果，相比单独化疗减少了更多肿瘤体积。这表明PCC1通过消除治疗诱导的衰老细胞，能够增强抗癌治疗的疗效，具有潜在的临床应用价值。
6.由于PCC1的治疗衰老细胞的去除减轻了身体功能障碍
通过将表达荧光素酶的衰老及对照小鼠胚胎成纤维细胞植入同基因野生型小鼠体内(图a)，并随后给予PCC1或载体治疗，发现PCC1能显著降低植入衰老细胞小鼠的荧光信号，证明其在体内的清除衰老细胞效果(图bc)。进一步研究显示，PCC1治疗能预防植入衰老细胞导致的运动能力下降等生理功能障碍，并改善已出现的功能障碍。在中年小鼠中，植入衰老细胞并接受载体治疗的小鼠生存率显著低于接受PCC1治疗的小鼠，但疾病和肿瘤负担无显著差异。这些数据表明，少量衰老细胞可能通过加速衰老进程而非特定病理来影响生存，而PCC1等衰老细胞清除剂能有效延缓这一过程，提高生存率。
7.PCC1维持老年小鼠的身体功能，延长生存期
通过两种衰老动物模型，即治疗挑战小鼠和自然衰老小鼠，评估了PCC1对衰老细胞及机体衰老的影响。结果显示，PCC1能有效清除SA-β-gal阳性衰老细胞(如图)，减少SASP因子的表达，从而缓解衰老相关症状，如运动能力下降和肌肉力量减弱。在自然衰老小鼠中，PCC1治疗显著降低了衰老细胞比例，改善了身体功能，延长了寿命，且未增加晚年发病率。此外，PCC1还降低了衰老相关病理和SASP标志物的表达，减少了氧化应激，表明其具有抗氧化活性。这些发现支持了PCC1作为抗衰老药物的潜力，通过清除衰老细胞来延缓机体衰老过程，提高生活质量，并可能延长寿命。
结果
本文研究了原花青素C1（PCC1）作为潜在抗衰老药物的作用，发现其能有效清除小鼠体内的衰老细胞，提升小鼠的生理功能和延长寿命。在实验中，PCC1在化疗后小鼠、辐射损伤小鼠及自然衰老小鼠中均展现了改善衰老相关病理指标和症状的效果。PCC1还能抑制衰老相关分泌表型（SASP）的因子表达，从而减少炎症反应和组织损伤。这些发现为开发抗衰老药物提供了新的策略，强调了PCC1在延缓衰老和促进健康老化方面的潜力。未来研究将进一步探索PCC1的作用机制及其在人类中的应用前景。
