《nature communications》影响因子：14.7/Q1
Nature Communications是一份国际同行评议的多学科开放获取期刊，致力于发表生物、医学、健康、物理、化学和地球科学等各领域的高质量研究，具体涉及到肿瘤学、免疫学、生物学、化学、分子生物学、细胞生物学、表观遗传学、生物化工、有机合成、无机材料、生物技术、合成生物学、干细胞、植物科学、地学等等。
导读
饮食成分影响动物的食物偏好。高糖摄入会抑制从昆虫到人类的甜味，但这种抑制的分子基础在很大程度上是未知的。在这里，我们揭示了果蝇的糖摄入诱导肠道表达和分泌Hedgehog (Hh)进入循环。我们发现中肠分泌的Hh定位于味觉感受器，抑制甜味感觉、感知和偏好。我们进一步发现，中肠Hh抑制甜味神经元中的Hh信号。我们的电生理学研究表明，中肠Hh信号也抑制苦味和一些气味反应，影响整体食物感知和偏好。我们进一步表明，在生命早期的一个关键窗口期，糖的摄入量水平决定了成人肠道Hh的表达和糖的感知。
我们的研究结果共同揭示了一种自下而上的反馈机制，涉及调节食物感觉和偏好的“味觉神经元轴。
（点击下方阅读原文，直达文献页面）
Ⅰ 饮食中的糖抑制了被喂食果蝇的甜味感知
成年果蝇在受到营养刺激时会伸出它的长鼻。这种喙延伸反应(PER)作为味觉感知的代理(图a)。先前的研究报告说，高糖饮食会抑制糖PER，但这些研究只测试了饥饿的动物。我们询问过量的膳食糖是否同样会抑制喂食雄性果蝇的糖PER(图b, c)。事实上，当我们给果蝇喂食添加少量糖的标准饮食时，它们比喂食更多糖的果蝇表现出更高的PER（即，将标准6%的蔗糖饮食补充到7.5%、10%、15%或34%的蔗糖)(图b, c)。俄勒冈果蝇比白色背景菌株表现出更强的抑制(图1d)。在先前对饥饿果蝇的研究中，甜味抑制发生在几天的高糖消耗之后。当喂食的果蝇从含糖6%的食物变成含糖34%的食物时在羽化后的头4天，我们观察到PER立即受到显著抑制，此后与喂食6%糖的果蝇相比，PER的反应持续下降(图e)。因此，在喂食和饥饿的果蝇中，糖摄取量的增加抑制了对甜味的感知，但其发病方式不同。
Ⅱ 源自中肠的Hh抑制甜味感知
Ⅳ 中肠Hh以味觉和嗅觉感觉神经元为目标
为了可视化Hh从中肠转运并识别可能的靶细胞，我们在MexGal4的控制下表达了UAS-Hh:GFP，并可视化了产生的GFP表达。我们在唇瓣和触角中都观察到清晰的Hh:GFP信号(图a-c)，从而表明Hh从中肠转运到周围的味觉和嗅觉感觉器官。在果蝇中，嗅觉和味觉感受器含有一种淋巴液，这种淋巴液与循环不同，并围绕着感觉神经元的纤毛树突。有趣的是，我们的组织学显示Hh:GFP染色定位于味觉和嗅觉感受器基部的感觉淋巴(图b, c)。
Ⅴ 高糖摄入抑制甜味神经元中的Hh信号
为了确定内分泌Hh信号是否抑制味觉感觉神经元Hh信号，我们生成并可视化Hh信号。Ptc抑制转录因子Ci的激活(图d)，但Ptc本身也是一个Ci调节基因。因此，Hh活性可以通过Ptc基因上游的前kb(包含三个Ci结合基序)与CD8:GFP40之间的启动子融合来可视化。得到的Ptc-CD8:GFP报告基因显示，当果蝇维持6%糖的饮食时，标签味觉神经元中Ptc-CD8:GFP报告基因的表达高，而当果蝇维持34%糖的饮食时，Ptc-CD8:GFP报告基因的表达低(图h)。糖也抑制天线中Ptc-CD8:GFP报告基因的表达(图a)。这些结果支持了糖抑制味觉和嗅觉感觉神经元中持续活跃的Hh信号通路的假设。与糖诱导的Ptc-CD8:GFP报告基因抑制是内分泌Hh信号的结果的假设一致。
Ⅵ 膳食糖和中肠来源的Hh调节糖偏好
糖调节甜味的事实表明，中肠和Hh也可能调节食物的选择。因此，我们使用两种选择喂养试验来确定甜味偏好。在这项试验中，我们允许果蝇在可代谢的d -葡萄糖和四倍多的l -葡萄糖(甜但不可代谢)之间进行选择，每种葡萄糖都用不同的颜色染料标记(图g)。与之前的研究一致，我们发现在标准的6%糖饮食中饲养的苍蝇更喜欢更甜的含l -葡萄糖的食物(图h)。然而，当果蝇保持15%的糖饮食时，它们的偏好就消失了。维持34%糖饮食的果蝇更喜欢不太甜的含d -葡萄糖的食物，这与维持6%糖饮食的果蝇的偏好相反(图h)。因此，糖的摄食控制着对甜味的偏好。我们接下来询问高糖饮食诱导的食物偏好改变是否需要中肠Hh表达。尽管中肠Hh敲除对味觉有很强的影响，但当维持6%的糖或转换到15%的糖饮食时，Mex-Gal4 > Hh- ir果蝇和对照果蝇表现出相似的甜味偏好(图h)。然而，与对照组相比，中肠Hh敲除的果蝇转移到34%的糖饮食中，表现出对甜味的偏好增加(图h)。因此，糖诱导的中肠衍生Hh抑制果蝇对甜味的偏好并调节食物选择。
在这里，我们揭示了糖抑制了喂食果蝇的甜味。我们进一步揭示了来自中肠的Hh介导对膳食糖的反应。我们的研究结果表明，糖调节中肠Hh的表达，但在未成熟和成熟的果蝇中，它的作用不同。这表明在糖感知中存在一个关键的窗口期。我们的机制分析表明，内分泌Hh信号抑制局部自分泌Hh信号在嗅觉和味觉感觉神经元。我们还表明，抑制自分泌途径会改变味觉和气味反应，抑制甜味感觉和偏好。内分泌Hh是否和胰岛素一样调节糖代谢和碳水化合物的摄取还有待研究。这种反馈的另一个有趣的方面是，脂肪和蛋白质等其他常量营养素是否会诱导信号的释放，从而共同调节食物感知、偏好和新陈代谢。
