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在当代社会，持续获取高热量食物已导致全球肥胖流行。在这种情况下，原本有益的动态代谢调节机制会对体内平衡产生负面影响。需要更深入地了解潜在的信号通路，以指导肥胖及相关代谢疾病新治疗原则的开发。
应激激活的丝裂原激活蛋白激酶 p38 和 c-Jun N 末端激酶 (JNK) 可被多种细胞应激因子激活，例如 ROS、紫外线 (UV) 光、热应激和机械扰动。这些激酶的信号传导决定了不同的细胞结果，包括细胞周期停滞、细胞死亡、细胞分化、应激适应和炎症。p38和JNK在代谢调节中的强大作用较少受到重视，这已在多种条件敲除 (KO) 小鼠模型中得到证实。这些研究表明JNK激酶参与调节组织特异性和全身胰岛素敏感性、肝脏脂质沉积和脂肪因子的产生等。p38在代谢调节中发挥多种作用，其中包括调节b细胞存活以及脂肪组织中的关键过程，例如产热和脂肪分解。p38和JNK的激活与肥胖和代谢综合征相关，并且已提出靶向这些激酶或其信号通路的非必需成分作为治疗或预防这些代谢疾病的治疗方法。
ZAKa 凭借两个C端核糖体结合结构域与核糖体结合，并通过核糖体停滞和/或碰撞等扰动激活。这种监测核糖体功能并将核糖体畸变转化为p38和 JNK 激活的途径被称为核糖应激反应（RSR）。
在这里，实验证明 ROS 是 ZAKa 和下游 RSR 信号传导的强大激活剂，并且产生 ROS 的肥胖饮食与小鼠肝脏中核糖体伸长动力学的改变有关。在肥胖和衰老的背景下，RSR 途径介导众所周知但不需要的代谢转变，例如葡萄糖耐量失调和肝脏脂肪变性。该工作提供了对 MAP 激酶信号传导代谢调节的机制见解，并指出核糖体是迄今为止未被重视的代谢应激传感器。
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用 p38 激活剂量的甲萘醌处理 U2OS 细胞，甲萘醌通过无效的还原-氧化循环导致细胞内超氧自由基生成（图A）。p38 激活被 ZAK 激酶活性抑制剂和 CRISPR 介导的 Zak 基因失活完全消除（图B）。甲萘醌似乎可以激活 RSR，因为 p38 激活需要 ZAK 的核糖体结合 a-亚型，而不是不相关的 b-亚型（图C和D）。为了进一步支持这一观点，我们发现甲萘醌在嘌呤霉素掺入测定中强烈抑制大量翻译（图E），并且需要ZAKa中的功能性核糖体结合域来激活p38（图F）。甲萘醌还激活了综合应激反应（ISR），如 eIF2a 磷酸化所证明的那样，并且所有上述效应都可以通过将细胞与 NAC 预孵育来避免。
ROS的这些作用并不限于甲萘醌，因为我们发现氧化还原循环剂b-拉帕酮和硫氧还蛋白还原酶抑制剂金诺芬同样减少核糖体输出，并以ZAK依赖性和NAC可逆的方式激活p38和JNK。根据这些结果，得出结论，ROS 暴露会急剧触发细胞中的 RSR 信号传导。
ROS 有可能损害 DNA 和 RNA 中的核苷酸，并且核糖体 RNA (rRNA) 和 mRNA 碱基的氧化修饰先前已被认为与翻译损伤有关 (39)。为了了解翻译过程的哪些组成部分对 ROS 敏感，我们利用 HeLa 细胞裂解物开发了一个三方体外翻译系统。
核糖体或荧光素酶 mRNA 支持翻译的能力并未因过氧化氢处理而受损，相反，细胞质部分对氧化损伤极其敏感（图E）。这一结果与引起碰撞的 UVB 照射形成鲜明对比，后者仅对 mRNA 成分产生负面影响（图F）。如前所述 我们还直接从甲萘醌和 NAC 处理的 HeLa 细胞中制备核糖体和细胞质组分（图G）。在这些实验中，我们的结果表明，细胞质部分（而不是核糖体部分）含有一种或多种可溶性 ROS 敏感成分（图H和I）。使用生物素开关测定，我们没有在甲萘醌处理后的许多相关翻译起始和延伸因子中发现半胱氨酸氧化的生化证据。血管生成素是一种 tRNA 切割剂 RNase 在大量细胞应激损伤后被激活，产生翻译抑制 tRNA 片段 。最近证明了甲萘醌可激活血管生成素并随后发生 tRNA 裂解 。尽管这些影响可能不是唯一相关的影响，但我们得出结论，ROS 诱导剂会干扰体内和体外的翻译并激活 ZAKa 和 RSR。
ZAKa 和 ASK1 的附加贡献是 ROS 诱导的 p38 和 JNK 激活的基础
当用甲萘醌激发时，p38 激活发生在两个不同的波中，一个波在暴露后 5 分钟开始，在 10 至 15 分钟达到峰值，另一个波在暴露后 45 分钟开始，在 1 至 2 小时达到峰值（图A）。这些峰中只有第二个与 ISR 激活、翻译关闭和氧化蛋白的出现一致（图A ）。当单独或组合分析删除 ZAK 和 ASK1 基因的 U2OS 细胞时，ROS 激活的 MAP3KASK1 (44) 似乎只参与第一个反应，而 ZAKa 只参与第二波反应（图B） 。这些数据表明 ASK1 对氧化应激反应更快，并且大分子损伤和核糖体损伤先于 RSR 激活。我们的结果补充了关于 ASK1 作为 aROS 激活的 MAP3K 的现有知识，并强调 ZAKa 作为将 ROS 诱导的翻译损伤传递到 MAPK 信号传导的平行途径中的一个纽带。
AK−/− 小鼠的一部分受到保护，免受衰老过程中代谢下降的影响
雄性小鼠在衰老过程中会出现胰岛素抵抗 ，在很老的时候，胰岛素抵抗可以通过胰岛肥大来补偿 。鉴于 ZAK−/− 小鼠对肥胖代谢功能障碍具有显著保护作用，我们允许饮食喂养的雌雄小鼠达到 14 至 16 个月大，然后再进行 ipGTT（图6A）。正如预期的那样，老年雄性 WT 小鼠在 ipGTT 测定中表现出严重受损的血糖控制（图B，顶部），而在此测定中，老年 ZAK−/− 雄性小鼠的表现与年轻雄性小鼠没有区别（图B，顶部）。正如之前报道的 ，雌性小鼠没有出现明显的衰老引起的代谢下降（图B，底部）。空腹血糖和胰岛素的降低以及 HOMA-IR 值的降低进一步强调了 ZAK−/− 雄性小鼠针对衰老相关血糖控制下降的保护作用（图C至E）。与早期（8周）HFHS引起的肥胖类似（图C至E）。对这些小鼠肝脏的检查显示，七只 WT 小鼠中的三只存在不同程度的肝脏脂肪变性，而六只 ZAK−/− 小鼠中只有一只表现出最轻微程度的这种代谢性疾病标志（图F和G），因此反映了报道的饮食引起的肥胖的基因型特异性特征。
总
总之，实验揭示了核糖体作为代谢调节信号平台的作用，并强调RSR通路作为与肥胖和衰老相关的代谢变化的重要诱导剂。这些发现可能为开发对抗代谢疾病的治疗策略提供机会。
