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一个多世纪以来,安慰剂对照的随机临床试验一直被认为是检验潜在新药的金标准。因为患者即便接受的是没有活性成分的药物或是“假”干预手段,如果对此并不知晓,而是“相信自己接受了有效治疗”,症状也会有所改善,这就是所谓的“安慰剂效应”(placebo effect)。一个典型的例子就是安慰剂镇痛效应:当患者预期疼痛能够得到缓解时,他们感觉到的疼痛就会减少。有许多临床试验表明,“假”的止痛药或止痛手术也能让患者真的缓解疼痛,甚至与真手术的效果没有差别。![]()
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尽管安慰剂效应普遍存在,但它是怎么产生的、为什么会产生,一直令人捉摸不透,以至于很多人觉得安慰剂效应非常“玄乎”。不过,在《自然》本周刚刚上线的一篇论文中,北卡罗来纳大学教堂山分校、斯坦福大学等研究机构的神经科学家通力合作,运用小鼠模型找出了从大脑到小脑的一条疼痛控制通路,揭开了安慰剂镇痛之谜的关键部分。![]()
在这项研究中,科学家们首先设计了一个巧妙的实验,让小鼠“预期”疼痛会得到缓解,产生类似安慰剂的镇痛效应。他们为小鼠准备了两个房间,其地板的温度差别很大,房间A地面温度适宜,房间B地面比较烫,于是小鼠踩在上面时就会感觉到脚疼。当小鼠学会在房间环境与疼痛感之间建立条件反射后,从地面较烫的房间B出来后进入地面较凉的房间A时,它就会预期到脚部的疼痛能得到缓解,于是在这个较凉的地面上停留更长时间,用于缓解疼痛的行为也会减少,比如舔脚。此时,即便研究人员把两个房间的地面设置为一样的烫,小鼠进入房间A(安慰剂)后缓解疼痛的行为也会减少。![]()
▲小鼠建立了条件反射,进入特定房间后就会预期疼痛得到缓解(图片来源:参考资料[2])与此同时,研究人员分析了小鼠的大脑,通过遗传操作以及钙成像和电生理记录等方式观察神经元的活动,看看小鼠在预期疼痛会得到缓解时,哪些脑区的神经元在起作用。这让他们在前扣带回皮质喙部(rACC)到脑桥核(PN)之间找到了一条神经通路。与过去的发现一致,位于大脑前部的rACC是与安慰剂效应有关的关键脑区;但出人意料的是,PN也在疼痛调节中起到作用,论文指出这是首次有证据确认PN有调节疼痛的功能。研究人员还在PN中发现,其中一部分神经元含有异常丰富的阿片受体,这是与镇痛有关的关键受体,意味着该脑区很有可能在疼痛调节中起作用。当人为抑制从rACC投射到PN的神经通路时,安慰剂镇痛效应就会消失,并降低小鼠的疼痛阈值;相反,当这条通路的神经元被高度激活,即使没有安慰剂的情况下也能有镇痛效果。![]()
▲脑桥核中的细胞(左图黄色显示)接收来自前扣带回神经元(右图绿色显示)发出的信息(图片来源:参考资料[2];Credit:Scherrer Lab/北卡罗来纳大学教堂山分校)大脑皮层中的神经元不仅向脑桥核发出疼痛调控信号,还与小脑进行了沟通。研究人员发现,小脑的神经元(浦肯野细胞)在疼痛缓解期的活动模式与上述通路中的神经元十分相似。这些细胞层面的证据表明,在有关疼痛认知的调节过程中,小脑也发挥了作用。研究论文指出,根据这些发现,未来可以模拟安慰剂的镇痛效应设计出新的镇痛方法,通过药物、电极或认知行为疗法刺激这条特殊的神经通路,来达到镇痛的目标。
参考资料:
[1] Chong Chen et al., Neural circuit basis of placebo pain relief. Nature (2024) https://doi.org/10.1038/s41586-024-07816-z
[2] Neuroscientists discover brain circuitry of placebo effect for pain relief. Retrieved July 24 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1052303
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