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▎药明康德内容团队编辑
一个多世纪以来，安慰剂对照的随机临床试验一直被认为是检验潜在新药的金标准。因为患者即便接受的是没有活性成分的药物或是“假”干预手段，如果对此并不知晓，而是“相信自己接受了有效治疗”，症状也会有所改善，这就是所谓的“安慰剂效应”（placebo effect）。一个典型的例子就是安慰剂镇痛效应：当患者预期疼痛能够得到缓解时，他们感觉到的疼痛就会减少。有许多临床试验表明，“假”的止痛药或止痛手术也能让患者真的缓解疼痛，甚至与真手术的效果没有差别。![]()
图片来源：123RF
尽管安慰剂效应普遍存在，但它是怎么产生的、为什么会产生，一直令人捉摸不透，以至于很多人觉得安慰剂效应非常“玄乎”。不过，在《自然》本周刚刚上线的一篇论文中，北卡罗来纳大学教堂山分校、斯坦福大学等研究机构的神经科学家通力合作，运用小鼠模型找出了从大脑到小脑的一条疼痛控制通路，揭开了安慰剂镇痛之谜的关键部分。![]()
在这项研究中，科学家们首先设计了一个巧妙的实验，让小鼠“预期”疼痛会得到缓解，产生类似安慰剂的镇痛效应。他们为小鼠准备了两个房间，其地板的温度差别很大，房间A地面温度适宜，房间B地面比较烫，于是小鼠踩在上面时就会感觉到脚疼。当小鼠学会在房间环境与疼痛感之间建立条件反射后，从地面较烫的房间B出来后进入地面较凉的房间A时，它就会预期到脚部的疼痛能得到缓解，于是在这个较凉的地面上停留更长时间，用于缓解疼痛的行为也会减少，比如舔脚。此时，即便研究人员把两个房间的地面设置为一样的烫，小鼠进入房间A（安慰剂）后缓解疼痛的行为也会减少。![]()
▲小鼠建立了条件反射，进入特定房间后就会预期疼痛得到缓解（图片来源：参考资料[2]）与此同时，研究人员分析了小鼠的大脑，通过遗传操作以及钙成像和电生理记录等方式观察神经元的活动，看看小鼠在预期疼痛会得到缓解时，哪些脑区的神经元在起作用。这让他们在前扣带回皮质喙部（rACC）到脑桥核（PN）之间找到了一条神经通路。与过去的发现一致，位于大脑前部的rACC是与安慰剂效应有关的关键脑区；但出人意料的是，PN也在疼痛调节中起到作用，论文指出这是首次有证据确认PN有调节疼痛的功能。研究人员还在PN中发现，其中一部分神经元含有异常丰富的阿片受体，这是与镇痛有关的关键受体，意味着该脑区很有可能在疼痛调节中起作用。当人为抑制从rACC投射到PN的神经通路时，安慰剂镇痛效应就会消失，并降低小鼠的疼痛阈值；相反，当这条通路的神经元被高度激活，即使没有安慰剂的情况下也能有镇痛效果。![]()
▲脑桥核中的细胞（左图黄色显示）接收来自前扣带回神经元（右图绿色显示）发出的信息（图片来源：参考资料[2]；Credit：Scherrer Lab/北卡罗来纳大学教堂山分校）大脑皮层中的神经元不仅向脑桥核发出疼痛调控信号，还与小脑进行了沟通。研究人员发现，小脑的神经元（浦肯野细胞）在疼痛缓解期的活动模式与上述通路中的神经元十分相似。这些细胞层面的证据表明，在有关疼痛认知的调节过程中，小脑也发挥了作用。研究论文指出，根据这些发现，未来可以模拟安慰剂的镇痛效应设计出新的镇痛方法，通过药物、电极或认知行为疗法刺激这条特殊的神经通路，来达到镇痛的目标。
参考资料：
[1] Chong Chen et al., Neural circuit basis of placebo pain relief. Nature (2024) https://doi.org/10.1038/s41586-024-07816-z
[2] Neuroscientists discover brain circuitry of placebo effect for pain relief. Retrieved July 24 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1052303
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