近日，首都医科大学附属北京同仁医院的杨金奎教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表了题为Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 (KCNH2) is a promising target for incretin secretagogue therapies 的封面研究论文。该论文发现KCNH2钾通道在肠促胰素分泌调节中起关键作用，从而揭示了促胰素GLP-1/GIP促分泌的全新机制，提示KCNH2可能是肥胖和糖尿病治疗的新靶点，为潜在的肠促胰素促分泌剂疗法在糖尿病和肥胖症治疗中的应用提供了新依据。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是由肠内分泌细胞分泌的肠促胰岛素激素，能增强胰岛β细胞的胰岛素分泌，对血糖调节乃至体重控制至关重要。目前，GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂广泛用于治疗2型糖尿病和肥胖症，但尚无药物能刺激内源性肠促胰岛素分泌。杨金奎教授团队长期从事糖尿病发病机理及胰岛功能基础研究。团队发现电压门控钾通道H亚家族成员2（KCNH2）在分泌肠促胰素的肠内分泌细胞中高表达，尤其是在分泌GIP的K细胞和分泌GLP-1的L细胞中高表达。高脂饮食条件下，肠道特异性KCNH2敲除小鼠体重增加较对照组明显较少，食物摄入量减少，但小肠和胰岛的生长未受影响；葡萄糖耐量和胰岛素耐量得到显著改善；葡萄糖诱导的GIP和GLP-1分泌亦显著增加，而肠促胰素的合成和降解未受影响。在细胞模型中，KCNH2敲低增加肠促胰素的分泌，抑制Kv钾电流，延长动作电位时程并增加了钙离子浓度。研究团队通过体外和体内实验进一步验证了KCNH2抑制剂多非利特（Dofetilide）在促进肠促胰素分泌方面的作用。这些结果不仅揭示了KCNH2钾通道在肠促胰素分泌中的作用机制，还为通过调控该通道开发治疗糖尿病和肥胖的新药奠定了基础。该研究阐明了KCNH2钾通道在调节EECs分泌肠促胰素中的作用及其机制（如下图）：（1）KCNH2缺失导致肠内分泌细胞中钾电流减少，复极化时间延长；（2）复极化时间延长导致钙离子流入增加；（3）导致细胞内钙离子积累；（4）更高的细胞内钙离子浓度触发更多的肠促胰素分泌；（5）KCNH2特异性抑制剂多非利特通过抑制KCNH2引起细胞内钙离子浓度上升，从而增加肠促胰素分泌。图 KCNH2通道功能障碍如何增强肠促胰素分泌的机制示意图首都医科大学附属北京同仁医院博士毕业生袁颖超为论文共同第一作者，附属北京同仁医院/北京市糖尿病研究所王昊副研究员为论文共同第一作者和共同通讯作者，杨金奎教授为末位通讯作者。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01923-z
转载自：https://news.ccmu.edu.cn/syyw_12977/53d81e39fa304ab28579431a084dc92d.htm
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