Bringing medical advances from the lab to the clinic.
导言：
生物标记研究是临床科研最常见形式之一，也是临床医生最具优势的课题形式。
我们通过Nat Commun的一篇文章，提供一个类似课题的课题设计模板。
我们之前也曾通过解读美国在研基金项目的形式，给出过基金的设计思路。
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其特征在于大脑中淀粉样蛋白（Aβ）的沉积和神经纤维缠结的形成，导致神经元损伤和认知功能衰退。在AD的早期阶段，即临床症状显现之前，大脑中的病理变化已经开始，这一时期被认为是干预治疗的最佳时机。神经丝轻链蛋白（NfL）作为一种脑损伤的生物标志物，在AD及其他神经退行性疾病中显示出潜力。NfL在血液和脑脊液（CSF）中的水平升高被认为是神经元损伤和轴突退化的标志【1】。
1. 脑脊液与血浆NfL之间的关联
在携带突变基因的群体（MC组）中，血浆和CSF中的NfL浓度在绝对值（横断面；r²=0.71，p<2e-16）和纵向值（变化率：r²=0.57，p<2e-16）上都显示出正相关。然而，在非携带者群体（NC组）中，血浆和CSF中的NfL浓度之间的相关性较弱（横断面：r²=0.30，p=2.33e-14；纵向：r²=0.25，p=5.65e-07）。在MC和NC两组中，较高的年龄和较低的身体质量指数（BMI）与较高的血浆NfL水平相关，而较高的年龄和男性与较高的CSF NfL水平相关。通过AIC模型选择，确定了包括基线年龄、基线BMI和性别作为协变量的最佳拟合模型。在考虑了基线年龄、基线BMI和性别后，血浆NfL和CSF NfL之间的关联在横断面（MC组：r²=0.76，NC组：r²=0.40）和纵向（MC组：r²=0.65，NC组：r²=0.39）上，尤其是在NC组中，仍然表现出中等程度的弱相关。所有随后的分析中都包括了年龄、性别和BMI作为协变量。
2. NfL 疾病进展轨迹
在ADAD模型中，与NC组相比，MC组的CSF和血浆中的NfL水平在预期症状发作前15-25年开始增加，且在症状发作前20-25年开始，个体NfL的变化率也出现增加。此外，血浆NfL的变化率在症状发作后出现拐点，表现为平稳或下降，而CSF NfL的变化率则在整个疾病过程中持续稳定增加。根据临床痴呆评分（CDR）将MC组进一步细分为无症状、转换期和有症状子组后，发现CSF NfL的变化率从无症状期到转换期再到有症状期呈逐步增加趋势，而血浆NfL的变化率在转换期和有症状期之间则趋于平稳。最后，症状性MC组的血浆/CSF NfL比值显著下降，与NC组和无症状组明显区分。这些结果揭示了CSF和血浆NfL在疾病进展中的不同动态变化，并暗示了它们在不同疾病阶段可能具有不同的诊断和监测价值。
3. 脑脊液与血浆NfL之间的关联
在MC组中，血浆和脑脊液中的NfL的个体变化率与灰质萎缩强烈相关，这一关联在NC组或无症状的MC组中并未观察到。此外，研究还发现，纵向的淀粉样蛋白-PET积累与纵向的CSF或血浆NfL之间没有显著关联。这些结果表明NfL的变化与神经退行性过程中的脑萎缩密切相关，而与Aβ沉积的关联较小，支持了Aβ沉积与神经退行性之间存在时间上的解耦。
本研究揭示了在AD的病理进程中，NfL的水平变化与脑萎缩密切相关，而与淀粉样蛋白（Aβ）沉积的关联较小，这为临床医生提供了一个重要的生物标志物，可以帮助他们监测AD患者的神经退行性变化。
科研上，这些发现强调了在AD的不同阶段，可能需要不同的生物标志物来评估疾病进展，特别是在症状出现后，CSF中的NfL可能更适合作为监测疾病活动的指标。
此外，研究结果也启发了未来研究需要进一步探索NfL在不同疾病阶段的动态变化，以及如何将这些生物标志物应用于早期诊断和治疗效果评估中，从而为AD的精准医疗提供科学依据。
期待这篇文章的思路对于您自己的研究有所启发。
