1997年，TLR4被首次鉴定为脂多糖（LPS）的受体，揭示了其在细菌感染和免疫应答中的核心作用。2000年，TLR4信号通路被解析，表明其通过MyD88依赖和非依赖途径激活NF-κB和IRF3，调控炎症反应和抗病毒免疫。2005至2010年间，研究发现TLR4在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病中的作用，进一步将TLR4推向免疫调控的前沿。2012年后，TLR4与肿瘤微环境的关系被揭示，研究显示其通过调节炎症微环境促进癌症的发生与发展，推动了抗TLR4靶向药物的研发。2020年，TLR4在病毒感染（如COVID-19）中的作用被广泛探讨，显示出其在过度炎症反应中的关键角色，为免疫调节治疗提供了新思路。
2024年，TLR4研究的热点集中在多个关键领域。在癌症免疫治疗方面，TLR4激动剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）的联合应用正在成为焦点，特别在肺癌、乳腺癌和胃癌等肿瘤中展现出新的临床前景。在慢性炎症与代谢性疾病领域，TLR4在非酒精性脂肪肝（NAFLD）和糖尿病等疾病中的关键作用被深入探讨，相关抑制剂有望减少慢性炎症引发的代谢紊乱。此外，在感染性疾病研究中，TLR4抑制剂被用于降低细菌感染性休克和病毒感染（如COVID-19）引发的炎症风暴，为临床治疗提供新的解决方案。另一方面，TLR4信号通路的精准调控正在取得突破，新一代小分子抑制剂和纳米药物递送系统显著提高了靶向疗法的效果，减少了副作用。在神经退行性疾病方面，TLR4在阿尔茨海默病和帕金森病中的作用进一步被揭示，靶向TLR4的治疗策略为神经炎症和神经保护提供了新的研究方向。
TLR4相关研究的累计发表论文量已达34,725篇，其中高影响因子（IF ≥ 20）的论文有838篇，IF 10-20之间的论文2,064篇，IF 8-10的论文1,558篇，显示出该领域的整体研究质量较高，且高水平研究成果占据显著比例。
从论文增速来看，自1998年起，TLR4研究论文数量逐年稳步增长，尤其在过去十年中增速明显加快。2024年，该领域的论文发表量已达2,936篇，反映出科研热度持续高涨。整体趋势表明，TLR4作为炎症、免疫调控及癌症治疗的重要靶点，正在吸引越来越多的研究关注，推动基础研究与临床应用的进一步结合，展现出巨大的发展潜力。
TLR4相关研究在近5年内的论文发表呈现出明显的国家分布差异。中国以6,900篇（占52.4%）的发表量遥遥领先，稳居全球第一，显示出中国在该领域的强大科研实力和高度关注。美国排名第二，共计1,930篇（占14.7%）。印度、伊朗和埃及紧随其后，分别排在第三至第五位。体现出全球范围内对炎症、免疫调控及感染性疾病等领域的广泛关注。
（SCI论文国家分布）
按照发表论文的总影响因子排序，TLR4领域全球TOP5活跃的医院依次为：武汉大学人民医院、华西医院、郑州大学第一附属医院、同济医院、武汉同济医学院附属协和医院。 2024年进入到全球TLR4领域累计影响因子TOP20的中国其他领先医院：温州医科大学附属医院、重庆医科大学第一附属医院和青岛大学附属医院等均榜上有名，表明中国的多个顶尖医院在该研究中发挥了重要作用。
发表TLR4相关研究领域论文最多的SCI期刊依次为：
Front Immunol (IF=5.7), Int J Mol Sci (IF=4.9), Int Immunopharmacol (IF=4.8), Front Pharmacol (IF=4.4), Sci Rep (IF=3.8)等。
研究热点基因
在基因层面，TLR4是核心靶点，其在免疫应答和炎症调控中的关键作用使其成为研究焦点。
此外，MYD88、NLRP3 和 HMGB1等基因在TLR4下游信号通路中发挥重要作用，显示出在炎症和免疫反应领域的重要关联。
同时，STAT3、MTOR 和 TRAF6 等基因在细胞信号转导和代谢调控中被广泛研究，进一步拓展了TLR4信号通路在肿瘤、免疫调节和代谢疾病中的应用潜力。
研究相关疾病/表型
在疾病层面，应激反应（Stress） 和结肠炎（Colitis）是TLR4研究最主要的疾病领域，体现了其在慢性炎症和免疫反应中的重要地位。
此外，败血症、关节炎、脂肪肝和SARS-CoV-2等疾病也是研究热点，反映出TLR4在感染性疾病、代谢性疾病和免疫相关病症中的广泛应用。
同时，脑损伤、中风 和神经退行性疾病等领域逐渐成为新兴的研究方向，揭示了TLR4在神经炎症和神经保护中的作用。
（研究热点基因和疾病）
Orlandi KN, Phillips SR, Sailer ZR, Harman JL, Harms MJ. Topiary: Pruning the manual labor from ancestral sequence reconstruction. Protein Sci. 2023 Feb;32(2):e4551. doi: 10.1002/pro.4551. PMID: 36565302; PMCID: PMC9847077. Chisholm LO, Orlandi KN, Phillips SR, Shavlik MJ, Harms MJ. Ancestral Reconstruction and the Evolution of Protein Energy Landscapes. Annu Rev Biophys. 2024 Jul;53(1):127-146. doi: 10.1146/annurev-biophys-030722-125440. Epub 2024 Jun 28. PMID: 38134334; PMCID: PMC11192866. Chisholm LO, Jeon CK, Prell JS, Harms MJ. Changing expression system alters oligomerization and proinflammatory activity of recombinant human S100A9. bioRxiv [Preprint]. 2024 Aug 14:2024.08.14.608001. doi: 10.1101/2024.08.14.608001. PMID: 39185185; PMCID: PMC11343194.
截至目前，TLR4相关研究累计发表论文34,725篇，其中高影响因子（IF≥20）的论文达838篇，显示出该领域整体研究质量较高，且高水平研究成果占据重要比例。从年度发表趋势来看，自1998年起，TLR4相关研究的论文数量呈现逐年增长态势，2024年已达到2,936篇，反映出该领域持续受到全球科研人员的高度关注。
从全球研究分布来看，中国以6,900篇的论文发表量位居第一，美国紧随其后，显示出两国在TLR4研究领域的主导地位。此外，印度、伊朗、埃及和日本等国家也积极参与其中，推动了该领域的国际科研合作与学术发展。在机构贡献方面，武汉大学人民医院、华西医院 和 郑州大学第一附属医院等中国医院表现突出，而美国的范德堡大学医学中心等国际机构也具有较高影响力。
在研究热点方面，TLR4作为先天免疫系统的核心受体，广泛应用于炎症、感染性疾病、代谢紊乱及肿瘤免疫等领域。研究热点基因包括MYD88、NLRP3 和 HMGB1，这些基因与TLR4信号通路密切相关，揭示了其在免疫调节和炎症应答中的核心作用。疾病研究聚焦于应激反应、结肠炎、败血症和糖尿病等，同时在癌症（如乳腺癌、结直肠癌）和神经系统疾病（如中风、阿尔茨海默病）中的作用也逐渐受到重视。
总体来看，TLR4研究的关键趋势集中在免疫调节、炎症机制及靶向治疗等领域，尤其是TLR4信号通路在癌症免疫治疗、慢性炎症和神经退行性疾病中的应用潜力不断被挖掘。未来，随着精准医学和新型靶向疗法的推进，TLR4有望成为多种疾病治疗的重要靶点，为临床转化研究提供新方向与新机遇。
（扫码👆咨询，在基金申请或SCI论文发表中抢得先机！）
