Cancer Cell | 电生理联合组学分析揭示胶质瘤细胞新亚型

学术 2024-10-04 14:30 越南

撰文 | 存中一贯

胶质瘤是一种常见的中枢神经系统肿瘤【1】，具有不同的亚型，包括IDH（isocitrate dehydrogenase）突变型（IDH^mut）和IDH野生型（IDH^WT）。IDH^WT型肿瘤的预后较差，中位生存期不超过14个月【2】，而IDH^mut型肿瘤具有较好的预后，中位生存期可达31-65个月【3】。IDH^WT肿瘤细胞中基因突变主要来自传统的肿瘤抑制基因或者癌基因，而IDH^mut肿瘤细胞的基因突变还来自于IDH1或者IDH2。最近二十年的研究表明，胶质瘤不同亚型之间生存期的差异主要是源于不同亚型细胞间的增殖和侵袭能力具有明显差异【4】，这是由肿瘤细胞一系列内在和外在因素引起的，尤其是它们的免疫和神经细胞属性。肿瘤和神经元之间的相互关联对于脑部肿瘤的发生发展起着非常重要的作用。

近日，来自美国贝勒医学院的Akdes Serin Harmanci联合Ganesh Rao、Benjamin Deneen和Xiaolong Jiang等团队共同在Cancer Cell发表了文章Integrated electrophysiological and genomic profiles of single cells reveal spiking tumor cells in human glioma，他们利用Patch-seq联合多组学分析，发现IDH^mut型胶质瘤中存在部分细胞同时具有神经元和胶质细胞的特性，这些特殊细胞提高了病人的生存期。

研究人员对10例胶质瘤脑片进行了全细胞Patch-seq检测，这10例脑片分别来自7例IDH^mut型胶质瘤、2例IDH^WT型胶质瘤以及1例非肿瘤样本。实验共成功记录了157个细胞，其中95个细胞用于scRNA-seq检测，51个用于形态分析。结果显示，在157个细胞中，108个细胞与已知的神经细胞类型在电生理活性和形态上具有一致性，其中有55个细胞被归类为锥体细胞（pyramidal cells），25个归类为抑制性神经元（inhibitory neurons），28个为non-spiking cells（NSs）细胞。有意思的是，从4例IDH^mut脑片和一例非肿瘤脑片中选取的49个细胞表现出特殊的性质，它们具有选择性神经电生理活性，但在形态上却与胶质细胞或者神经前体细胞（neural precursor cells, NPCs）相似，研究人员将这群细胞命名为杂交细胞（hybrid cells, HCs），它们能够产生单个、小的动作电位（action potentials, APs）。另外，主成分分析也显示，这些HCs与NSs聚集在一起。

研究人员接下来建立了一个新的、有效的scRNA-seq注释工具SCRAM，通过这个工具分析胶质瘤脑片数据。分析结果显示，HCs显示了较低的G2/M分数。HCs和NSs的突变压力最大。另外，所有HCs同时被注释为OPCs细胞（oligodentrocyte precursor cell，少突胶质细胞前体细胞）、OLs（oligodendrocytes, 少突胶质细胞）、GABAergic神经元以及肿瘤细胞。HCs具有神经以及少突胶质细胞的混合表达谱。进一步的分析显示，所有的IDH^mut病人中都有GABA-OPC共表达的细胞类型，而在IDH^WT病人中，仅有1例含有这种细胞类型。平均有41.3%的IDH^mut肿瘤细胞为GABA-OPCs，而在IDH^WT中这一比例仅为2.2%。

进一步分析GABA-OPC群细胞的转录组学特征，发现这群细胞的转录表达谱与晚期OPCs以及早期分化的Ols类似，说明这群细胞的特征介于前体OPC和完全分化的OL世系之间。这些OL世系细胞类型与GABA-OPC细胞共表达OLIG2，另外对于GABA合成至关重要的GAD1和ABAT基因也是HCs中高表达的基因。除此之外，研究人员还发现，HCs中高表达Na_vs，例如Nav1.1，这对于HCs产生短的动作电位是必需的。

研究人员分析了TCGA数据库中216例IDH^WT和366例IDH^mut病人样本转录组数据，发现IDH^mut病例中GABA-OPC评分比IDH^WT病例评分高。另外，病理组化分析显示，GABA-OPC评分高的病人肿瘤进展程度较低，且与生存期有密切联系，GABA-OPC评分低的病人平均生存期为84.5月，而GABA-OPC评分高的病人平均生存期为156.9月。即使是IDH^mut病人中，GABA-OPC评分低的病人，其生存期也会相应减少，说明GABA-OPC的表达是胶质瘤细胞进展的关键因素。进一步分析显示，GABA-OPC肿瘤细胞中KI67表达与OLIG2基因表达呈反比，另外，IDH^WT肿瘤细胞增殖能力强与这群细胞不断发生的去极化有直接关系。

总之，本研究在胶质瘤细胞中发现了一群特殊的细胞类群，这群细胞多出现在IDH^mut病人中，高表达GABA-OPC特征基因，且有着更长的生存期，为胶质瘤的靶向治疗提供了新的思路和靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.08.009

制版人：十一

参考文献

1. Mesfin, F.B., and Al-Dhahir, M.A. (2023). Gliomas (StatPearls Publishing).

2. Stupp, R., Mason, W.P., van den Bent, M.J., Weller, M., Fisher, B., Taphoorn, M.J.B., Belanger, K., Brandes, A.A., Marosi, C., Bogdahn, U., et al. (2005). Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N. Engl. J. Med. 352, 987–996.

3. Yan, H., Parsons, D.W., Jin, G., McLendon, R., Rasheed, B.A., Yuan, W., Kos, I., Batinic-Haberle, I., Jones, S., Riggins, G.J., et al. (2009). IDH1andIDH2mutations in gliomas. N. Engl. J. Med. 360, 765–773.

4. Verhaak, R.G.W., Hoadley, K.A., Purdom, E., Wang, V., Qi, Y., Wilkerson, M.D., Miller, C.R., Ding, L., Golub, T., Mesirov, J.P., et al. (2010). Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell 17, 98–110.

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