初级纤毛（Primary cilia）是一种存在于大多哺乳动物细胞表面的“天线”样细胞器，其在导管上皮细胞表面延伸至导管腔感受力学和化学信号刺激。然而，初级纤毛在许多导管上皮癌细胞中丢失，纤毛丢失的机制及其在肿瘤临床治疗中的作用未被完全阐明。近日，兰州大学第二医院焦作义教授团队在Cancer Research在线发表了题为Targeting SHCBP1 Inhibits Tumor Progression by Restoring Ciliogenesis in Ductal Carcinoma的研究论文，该研究揭示了导管上皮癌初级纤毛丢失的一种新模型。肿瘤细胞内存在一种特殊细胞器——中间体残余体（midbody remnant，MBR），中间体残余体与中心体无法空间靠近，是肿瘤初级纤毛丢失的重要原因之一。靶向敲除癌基因SHCBP1，可重建中间体残余体与中心体靠近恢复肿瘤初级纤毛发生，进而抑制肿瘤进展，恢复肿瘤初级纤毛是导管上皮癌潜在治疗策略。该研究首先构建了SHCBP1基因敲除鼠，通过与MMTV-PyMT乳腺癌自发肿瘤鼠模型杂交，发现敲除SHCBP1可延缓肿瘤发生、抑制肿瘤生长与转移，并延长小鼠总生存。利用单细胞测序技术发现SHCBP1基因敲除与初级纤毛发生密切相关。利用乳腺、胰腺癌和胆管癌临床样本、小鼠自发瘤和细胞系模型发现，初级纤毛在导管上皮癌细胞丢失，敲除SHCBP1可恢复肿瘤纤毛发生。为探究SHCBP1调控初级纤毛发生的机制，该研究发现正常导管上皮细胞内中间体残余体与中心体会发生空间靠近，进而在中心粒一端生成初级纤毛，而导管上皮癌细胞中间体残余体与中心体无法靠近进而抑制初级纤毛发生。该研究还发现，SHCBP1是一种新的中间体残余体蛋白，其通过定位于中间体残余体抑制Rab8 GTPase酶活性，敲除SHCBP1可促进Rab8GDP向Rab8GTP转化并诱导Rab8GTP进入中间体残余体，使得中间体残余体与中心体空间靠近，导致初级纤毛恢复。进一步，该研究发现靶向SHCBP1抑制导管上皮癌进展依赖于初级纤毛的恢复，利用基因敲减抑制肿瘤初级纤毛的恢复，可抵抗SHCBP1敲除抑制的肿瘤进展。并利用临床大样本和人源化肿瘤异种移植模型（PDX）发现，敲除SHCBP1恢复初级纤毛发生与导管上皮癌的治疗相关。综上，该研究揭示了一种肿瘤初级纤毛丢失的新机制，并提出靶向SHCBP1恢复肿瘤初级纤毛是导管上皮癌潜在治疗策略，该研究丰富了生物学和医学研究者对初级纤毛和导管上皮癌关系的认知，为肿瘤治疗提供了独特的潜在方法。![]()
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1095
制版人：十一
1. Shi WG, Li LS, Zhao HM, Li ZY, Ma ZJ, Gu QL, et al. Targeting SHCBP1 Inhibits Tumor Progression by Restoring Ciliogenesis in Ductal Carcinoma. Cancer Res. 2024 Sep 23. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-1095.2. Mill P, Christensen ST, Pedersen LB. Primary cilia as dynamic and diverse signalling hubs in development and disease. Nat Rev Genet 2023;24(7):421-441.3. Reiter JF, Leroux MR. Genes and molecular pathways underpinning ciliopathies. Nat Rev Mol Cell Biol 2017;18(9):533-547. 4. Bernabé-Rubio M, Andrés G, Casares-Arias J, Fernández-Barrera J, Rangel L, Reglero-Real N, et al. Novel role for the midbody in primary ciliogenesis by polarized epithelial cells. J Cell Biol 2016;214(3):259-273.5. Bernabé-Rubio M, Bosch-Fortea M, García E, Bernardino de la Serna J, Alonso MA. Adaptive lipid immiscibility and membrane remodeling are active functional determinants of primary ciliogenesis. Small Methods 2021;5(2) :e2000711BioART战略合作伙伴
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