Immunity | ERAP抑制剂通过阻断NKG2A-HLA-E检查点来增强抗肿瘤免疫力

学术 2024-12-04 14:30 四川

撰文 | 格格

免疫检查点阻断（ICB）疗法已成为肿瘤免疫治疗的重要手段，显著提高了黑色素瘤、非小细胞肺癌等癌症患者的生存率【1-3】。然而，并非所有患者都能有效响应ICB疗法，因此，研究者们致力于深入了解影响ICB疗效的潜在因素，并寻找克服免疫疗法耐药的新策略。MHC I类分子在抗肿瘤免疫中扮演着关键角色，它们不仅负责将肿瘤抗原呈递给CD8⁺ T细胞，还可以通过激活抑制性受体来抑制免疫细胞【4】。ERAP酶是一种氨基肽酶，负责将肽链剪接成合适的长度，使其能够加载到MHC I类分子上【5】。ERAP酶的缺失会导致MHC I肽表型的改变，从而影响其与NKG2A受体的相互作用。因此，抑制ERAP酶的活性可能是一种很有前景的增强抗癌免疫力的方法。

近日，来自美国麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的Robert T. Manguso研究团队和Kathleen B. Yates研究团队合作在Immunity杂志上发表题为Targeting the aminopeptidase ERAP enhances antitumor immunity by disrupting the NKG2A-HLA-E inhibitory checkpoint的研究论文，该研究发现了ERAP基因缺失能够削弱NKG2A-HLA-E抑制性检查点，进而增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，使肿瘤细胞对ICB疗法更加敏感。

该研究首先在多种小鼠肿瘤模型中验证了先前体内CRISPR筛选的结果，确定靶向ERAP基因（Erap1）的sgRNA在接受ICB疗法的肿瘤组织中丰度降低。为了进一步探究ERAP在肿瘤免疫中的作用，研究人员删除了Erap1基因，并构建了Erap1缺失型肿瘤细胞系。与野生型肿瘤细胞相比，Erap1缺失型肿瘤细胞在未接受治疗的免疫缺陷小鼠和野生型小鼠中生长没有显著差异，但在接受ICB疗法的小鼠中生长明显受到抑制，甚至出现完全响应的情况。这表明ERAP缺失能够增强肿瘤细胞对ICB疗法的敏感性，从而促进抗肿瘤免疫反应。

为了确定介导ERAP缺失肿瘤细胞对ICB疗法敏感性增强的免疫细胞类型，研究人员进行了体内竞争实验。结果表明，删除CD8⁺ T细胞可以挽救Erap1缺失型肿瘤细胞对ICB的敏感性，而删除NK细胞则只能挽救部分敏感性。这表明CD8⁺ T细胞在介导ERAP缺失肿瘤细胞对ICB疗法的敏感性增强中起着主要作用，而NK细胞的作用则取决于具体的肿瘤模型。

为了进一步探究ERAP缺失增强肿瘤细胞对ICB疗法敏感性增强的机制，研究人员进行了遗传上位性CRISPR筛选实验。结果表明，删除B2m基因可以挽救Erap1缺失型肿瘤细胞对ICB的敏感性，而删除Qa-1^b基因则可以完全消除这种敏感性。这表明ERAP缺失通过 Qa-1^b-NKG2A通路发挥作用，该通路涉及非经典MHC I类分子Qa-1^b和其配体NKG2A受体。免疫肽组学分析表明，ERAP缺失会改变Qa-1^b和经典MHC I类分子（如H-2D和H-2K）上的肽表型。在Qa-1^b上，最丰富的恒定肽Qdm的丰度显著降低，表明ERAP可能是Qdm在Qa-1^b上呈递所必需的。

该研究进一步探究了ERAP在人类肿瘤中的作用。结果表明，删除ERAP1和ERAP2基因可以降低HLA-E上VL9肽的呈递，从而增强NKG2A⁺免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。体外和体内实验表明，ERAP缺失破坏了HLA-E-NKG2A检查点，使肿瘤细胞对NKG2A⁺免疫细胞的杀伤更加敏感。这种敏感性不能通过过表达HLA-E单独挽救。最后，研究人员发现ERAP缺失导致HLA-E上呈现的肽谱发生改变，其中一些非典型肽的丰度增加，表明抑制ERAP可能会诱导新的HLA-E限制性T细胞反应，从而扩大抗肿瘤免疫反应的谱系。

图1 ERAP抑制剂通过阻断NKG2A-HLA-E检查点来增强抗肿瘤免疫力

总之，该研究揭示了ERAP缺失可以通过破坏NKG2A-HLA-E抑制性检查点来增强抗肿瘤免疫，为开发新的免疫治疗策略提供了新的思路。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.10.013

制版人：十一

参考文献

1. Vaddepally, R.K., Kharel, P., Pandey, R., Garje, R., and Chandra, A.B. (2020). Review of indications of FDA-approved immune checkpoint inhibitors per NCCN guidelines with the level of evidence. Cancers 12, 738

2. Upadhaya, S., Neftelino, S.T., Hodge, J.P., Oliva, C., Campbell, J.R., and Yu, J.X. (2021). Combinations take centre stage in PD1/PDL1 inhibitor clinical trials. Nat. Rev. Drug Discov. 20, 168–169

3. Lee, J.B., Kim, H.R., and Ha, S.-J. (2022). Immune checkpoint inhibitors in 10 years: contribution of basic research and clinical application in cancer immunotherapy. Immune Netw. 22, e2

4. Yarchoan, M., Hopkins, A., and Jaffee, E.M. (2017). Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N. Engl. J. Med. 377, 2500–2501

5. Kochan, G., Krojer, T., Harvey, D., Fischer, R., Chen, L., Vollmar, M., von Delft, F., Kavanagh, K.L., Brown, M.A., Bowness, P., et al. (2011). Crystal structures of the endoplasmic reticulum aminopeptidase-1 (ERAP1) reveal the molecular basis for N-terminal peptide trimming. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 7745–7750.

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