【开源|深度】康乐卫士：三价HPV疫苗提交BLA在即，九价商业化潜力广阔(833575.BJ)--北交所团队

🌈文末研究合集 | 我们专注新三板、北交所研究10年🏆

01

    康乐卫士是一家以基于结构的抗原设计为核心技术的生物医药企业，主要从事重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化。公司自成立以来，始终专注于重组蛋白疫苗的研发，基于公司的核心技术平台和多年研究积累，公司构建了丰富的研发管线。

    截至2023年年报，公司合计拥有8个在研重组候选疫苗产品，其中三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）和九价HPV疫苗（男性适应症）均已进入Ⅲ期临床，九价HPV疫苗同时在印度尼西亚开展女性Ⅲ期临床试验，十五价HPV疫苗已取得国家药监局核准签发的临床试验批准通知书，二价呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗、七价诺如病毒疫苗、四价手足口病疫苗和脊髓灰质炎疫苗等在研项目均处于临床前研究阶段。十五价HPV疫苗项目为与成大生物合作开发十五价HPV疫苗，公司主要负责临床前研究、IND申请及Ⅰ、Ⅱ期临床样品制备，成大生物主要负责临床开发，药品注册、许可期限内的商业化生产和销售，2024年3月已启动I期临床试验。

    公司的疫苗产品均处于研发阶段，尚无疫苗产品上市销售。公司的核心在研项目为重组三价HPV疫苗、重组九价HPV疫苗（女性适应症）和九价HPV疫苗（男性适应症）。

    康乐卫士三价HPV疫苗额外针对了东亚地区易感染的HPV 58型别。根据流行病学数据，东亚地区报告的与宫颈癌发病相关的HPV感染中，HPV58位列第三。已上市二价或四价HPV疫苗可为约70%的宫颈癌提供全面预防保护，而康乐卫士的三价HPV疫苗对东亚地区女性宫颈癌的保护范围将进一步提高至约78%。

    为指导HPV 疫苗临床试验设计，国家药监局药审中心组织制定并于2023 年 7 月发布了《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》。该指据该指导原则（试行）的规定，若公司的三价 HPV 疫苗成功完成以 CIN2+ 为主要终点的保护效力临床，公司将有望受惠于新出台的 HPV 疫苗临床试验技术指导原则（试行），基于九价 HPV 疫苗针对 PI12 终点的保护效力数据提前进行九价 HPV疫苗的上市许可申请。

    康乐卫士成立于2008年，是一家以基于结构的抗原设计为核心技术的高新技术企业。公司致力于创新疫苗的研发与产业化，拥有全球最丰富的重组人乳头瘤病毒（HPV）疫苗产品组合和众多可以满足不同健康需求的疫苗产品管线，正在从生物医药研发向商业化转型。

    公司成立以来，先后被评为高新技术企业、国家知识产权优势企业、北京市专精特新中小企业、北京市级企业科技研究开发机构、中关村高精尖项目企业、北京经济技术开发区海外高层次人才创办企业、首都劳动奖状、北京民营企业科技创新百强、北交所治理与创新优质企业等。

    在全力推进研发和临床工作的同时，康乐卫士也在持续扩展先进的生产能力，已在北京建有符合欧盟和中国GMP标准的中试生产车间，并已通过欧盟质量授权人（QP）符合性声明，可以保证临床前及临床样品生产。在昆明按照中国、欧盟及世界卫生组织GMP标准建设完成的HPV疫苗产业化基地，设计年产能为三价HPV疫苗1000万剂和九价HPV疫苗3000万剂。伴随公司核心产品即将商业化，康乐卫士将持续与跨国药企、本土企业及国际组织等保持密切沟通，计划通过对外授权、成立合资公司等多种形式，在全球范围内加速产品的商业化进程。

    陈小江、马润林、刘永江三人设立康乐有限（康乐卫士前身），实际投资比例分别为40%、40%、20%，因三人大学期间建立的深厚友谊和信任基础，怀着填补国内人乳头瘤病毒疫苗产品市场空白的共同目的。其中陈小江主要负责提供技术支持，马润林及刘永江主要负责公司经营管理，包括引进投资人、资金筹措及技术成果转化等。

    陈小江：成立初期为公司提供技术支持，历任首席科学家，现任公司科学顾问委员会主席。自1994年9月至1999年10月期间在哈佛大学做博士后研究，其研究方向为HPV病毒结构相关领域；自1999年10月至2003年7月期间在科罗拉多大学医学中心从事科研、教学工作，担任助理教授，研究方向为利用结构生物学研究细胞免疫和病毒与细胞的 DNA 复制的蛋白质的结构和功能。

    马润林（已退出）：创业初期为公司筹措以深创投代表的资金。

    刘永江：现任康乐卫士总经理、董事长与首席科学官。

    由天狼星集团联合创始人郝春利担任公司副董事长与首席运营官；天狼星控股集团联合创始人陶然担任公司首席执行官。

    现2008年10月，公司设立后第一次增资，天狼星集团（前身为天牛投资）和深圳市创新投资集团有限公司加入。因疫苗类公司特性，在研疫苗产品产生销售收入前，需要在临床前研究、临床研究、市场推广等诸多方面投入大量资金。所以当产品成功上市前，营运资金需依赖外部融资。2019年以来，除股权激励，公司共进行了三次股票发行。

   目前投资集团天狼星为康乐卫士控股股东，其法人陶涛为实际控制人。截至2024Q3，天狼星集团持有公司22.40%股份，陶涛、天狼星集团、江林威华、小江生物为一致行动人，陶涛为康乐卫士实际控制人。

    天狼星集团是一家多元化跨国企业集团，依靠区位优势与俄罗斯合作密切。以北京康乐卫士生物技术股份有限公司（833575）、黑龙江红河谷汽车测试股份有限公司（839750）、黑河俄品多科技有限公司、小江生物技术有限公司、芯通未来科技有限公司为核心成员。

    一致行动人小江生物为天狼星集团控股子公司，亦从事医药方向业务。另一家一致行动人江林威华主要由康乐卫士设立初期的三位元老人物刘永江、马润林、陈小江控制。

1.4、 研发：四大核心技术平台助力研发，已取得专利49项

    在重组疫苗研发平台建设方面，凭借多年的技术积累，公司已建成多个关键技术平台，包括基于结构的抗原设计技术平台、基因工程和蛋白表达技术平台、疫苗工程化技术平台和重组疫苗效力评价技术平台，并且拥有大肠杆菌、酵母细胞和CHO细胞三个表达体系。除了重组蛋白疫苗研发技术平台，公司还搭建了mRNA技术平台，并正在开发一款mRNA二价治疗性HPV疫苗。公司计划探索与mRNA疫苗和疗法相关的机会。且预计公司的mRNA技术平台可与重组疫苗研发平台产生协同效应，增强公司疫苗研发能力。

    公司长期坚持自主创新并持续保持较高的研发投入，具备持续科技创新的能力。2019年-2021年公司研发费用不断增长，2021-2023年公司研发费用保持在2.1亿元以上的较高水平，2023年投入研发费用2.36亿元，2024Q1-Q3投入研发费用1.99亿元，同比增加12.26%。

    研发人员上，公司自2020年研发人员数量逐年增加，2023年达到207人，整体员工学历来看，专科及以下占比逐年降低，本科人数占比增加。

    截至2024 年6 月30 日，公司在中国取得51 项授权有效专利，其中38 项发明专利，并在南非取得1 项授权发明专利。

    募投缓解研发资金压力。公司在北交所上市发行股票的实际募集资金（扣除发行费用后）2.81亿元用于HPV疫苗研发项目、昆明生产基地代建回购项目、昆明生产基地建设费用项目。其中HPV疫苗研发项目投入期5年，主要投入至公司三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）和九价HPV疫苗（男性适应症）的临床研究中。

    公司已于2024年1月29日正式向香港联交所递交H股上市申请并刊发申请资料；于2024年7月10日收到了中国证监会出具的《关于北京康乐卫士生物技术股份有限公司境外发行上市备案通知书》。

    公司拟发行不超过107,693,800股境外上市普通股并在香港联合交易所上市。公司本次发行上市所得的募集资金在扣除发行费用后，拟用于（包括但不限于）：核心产品的临床试验及批准、多个临床前项目的持续临床前研发、昆明产业化基地的生产前准备及生产工艺提升、完善商业化网络建设、国际临床及本土化生产、国际市场拓展、运营资金及其他一般公司用途等。

02

2.1、 HPV：宫颈癌是15-44岁女性第二大恶性肿瘤，中国年新发11万例

    人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）是一种感染皮肤或黏膜细胞的无包膜小DNA病毒，其共有200多种型别，大约40种可以通过直接性接触传播。女性和男性在首次性行为开始后均存在感染HPV病毒的风险，大部分为一过性感染，通常无需任何干预即可在数月之内被人的免疫系统自行清除，但部分人会发生重复感染和持续感染。

    HPV病毒持续感染与某些表皮与粘膜系统疾病相关。在少数女性HPV感染者中，高危型HPV持续感染会导致宫颈上皮内瘤样病变（CIN），CIN则有进一步发展为侵袭性宫颈癌的风险。根据WHO数据，宫颈癌是15-44岁女性中第二大恶性肿瘤，2020年全球约有超60万宫颈癌新发病例，死亡人数高达34万，其中90%的宫颈癌病例和死亡发生在低收入和中等收入国家。

    根据Frost & Sullivan的数据，中国每年新发宫颈癌病例约11万，每年因宫颈癌死亡人数近6万。此外，88%的肛门癌病例和77%的阴道癌病例被发现与HPV感染有关。

    HPV疫苗为特异预防宫颈癌而开发。目前已上市和临床在研的预防性HPV疫苗均属于基于基因工程技术开发的重组蛋白疫苗，由特定HPV型别的病毒样颗粒（Virus like particles, VLPs）组成。VLP不含病毒遗传物质，因此不具感染性。同时，其含有HPV病毒的主要衣壳蛋白L1且结构上与HPV病毒非常相像，因此和HPV病毒粒子具有类似的免疫原性，可诱导机体产生强免疫应答，阻断HPV病毒感染，从而达到预防HPV感染及相关疾病的目的。

    疫苗价数对应了预防的HPV类型数量。根据致癌潜能，HPV可被划分为与宫颈癌发生、发展相关的高危型和与尖锐湿疣等疾病相关的低危型。国际癌症研究机构（IARC）目前已定义以下12种具致癌性的HPV为高危型：HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59。HPV 68被指定为非常可能致癌的高危型。HPV 6和11为诱发尖锐湿疣的主要低危型HPV。

    表达系统是一种分子生物学技术，在基因工程技术中占有核心地位。当前共有三种表达体系用于HPV疫苗抗原的表达，包括大肠杆菌表达系统、酵母表达系统和杆状病毒/昆虫细胞表达系统。

    大肠杆菌技术路线具有工艺简单、产能易放大和生产成本低等优势。杆状病毒/昆虫细胞表达系统主要不足表现在生产周期长、抗原表达量低和生产成本高。此外，昆虫细胞表达的HPV抗原需进行病毒样颗粒解聚重组装，因此纯化收率不高。酵母表达系统相比大肠杆菌培养周期更长，成本更高，其表达的HPV抗原也需进行病毒样颗粒解聚重组装。

    利用大肠杆菌表达系统实现HPV疫苗产业化的主要瓶颈在于大肠杆菌表达的HPV抗原蛋白大多数以包涵体形式存在，且宿主细胞中含有内毒素。（一种高分子量脂多糖成分，分布于革兰氏阴性菌的细胞壁最外层，若进入人体血液或组织中可导致发热、白细胞增多和内毒素休克等症状。因此，使用大肠杆菌表达系统生产生物制品时，需通过纯化工艺去除内毒素。）

    康乐卫士可将内毒素控制在小于5EU/ml，优于标准。康乐通过序列改造和截短修饰，实现了HPV L1蛋白在大肠杆菌中高水平可溶表达，且所表达的L1蛋白呈五聚体形式，可直接纯化并体外组装成病毒样颗粒，提高了L1五聚体的可溶性表达，同时避免了L1末端氨基酸残基降解而导致的L1病毒样颗粒稳定性缺陷；另外，公司HPV疫苗纯化工艺可有效去除细菌内毒素，制剂成品细菌内毒素质控标准不低于欧洲药典对HPV疫苗细菌内毒素残留的要求。（注：《中华人民共和国药典》（现行版）尚未收载HPV疫苗品种，但收载了同样基于基因工程技术开发的乙型肝炎疫苗。）

    考虑到HPV感染和相关疾病进程的特点，以及为了遵循药物临床试验研究的科学性和伦理的合理性，以宫颈上皮内瘤病变2级（CIN2+）及以上为终点的预防性HPV疫苗有效性临床试验需在性行为活跃的女性中开展。因此，默沙东和GSK分别在16-26岁和15-25岁女性中测试其HPV疫苗针对病理学终点的有效性，然后通过免疫桥接试验外推其HPV疫苗在9-15岁和9-14岁青少年女性中的有效性，上海博唯和瑞科生物等企业的在研HPV疫苗产品亦采用相似的开发策略。

    因此，参考行业通用的HPV疫苗产品开发策略及WHO关于重组HPV疫苗开发的推荐文件《Recommendations to Assure the Quality, Safety and Efficacy of Recombinant Human Papillomavirus Virus-like Particle Vaccines》，康乐卫士亦采用了先在性活跃成年女性中测试公司HPV疫苗预防HPV感染和相关疾病的有效性，然后通过免疫桥接试验外推公司HPV疫苗在青少年女性中的有效性的开发策略。

    疫苗有效性指标主要包括对所预防疾病的保护效力和疫苗免疫原性。在Ⅲ期临床完成前无法取得预防HPV所致疾病的保护效力数据，因此无法与已上市竞品进行保护率对比。加入额外HPV型别的抗原将导致免疫干扰并会削弱针对疫苗原有HPV型别抗原的免疫反应，即加入抗HPV A型抗原可能会削弱抗HPV B型的效果。

    通常将默沙东的四价和九价HPV疫苗选取为对照组。从免疫原性和安全性指标来看，鉴于不同的临床试验方案在受试者人群选择和规模、接种程序、样品采集时间点、免疫原性检测方法和安全性评价等方面均存在较大差异，源于不同临床试验的抗体水平、不良事件及严重程度等数据和信息没有直接可比性。疫苗企业一般可通过头对头研究（Head-to-head Trial）来对比其在研产品与已上市竞品的保护效力、免疫原性和安全性。已完成及当前正在进行的HPV疫苗头对头临床研究如下：

    康乐卫士的九价HPV疫苗与默沙东的四价HPV疫苗相比，在诱导抗HPV 16中和抗体方面劣效，主要因为公司九价HPV疫苗相比默沙东四价HPV疫苗多增加了5个HPV型别的抗原。加入额外HPV型别的抗原将导致免疫干扰并会削弱针对疫苗原有HPV型别抗原的免疫反应。不过，公司九价HPV疫苗与默沙东九价HPV疫苗在Ⅰ期随机双盲对照临床试验中展示了相当的免疫原性和相似的安全性。

    HPV疫苗市场规模主要由（1）接种人数、（2）接种率和（3）价格等参数相乘计算得出。

2.3.1、 中国市场规模：2031年中国HPV疫苗市场规模有望达625.4亿元

    2017-2020年，中国HPV疫苗市场规模从9.4亿元增长至135.6亿元，年均复合增长率达143.43%，主要缘于此前被抑制的HPV疫苗需求得以快速释放和产品供应迅速增长。随着中国在研HPV疫苗成功完成Ⅲ期临床且产能释放，适应症拓展至男性群体，及目标人群接种意识不断提升，中国HPV疫苗市场规模将不断扩大，预计于2031年达625.4亿元。

    （1）接种人数

    适龄接种人群数量将由近年约6.5亿人逐渐衰退至2030年约6亿人。据康乐卫士问询函回复披露，根据统计局数据了解现有人口基数，并考虑新生人口情况、各年龄段人口分布、不同性别的人口分布、自然死亡率等多种因素后对适宜接种HPV疫苗的9-45岁女性及男性人群进行了预测。预计2025年前约6.5亿人适龄，随后因人口结构人数将逐渐下滑。

    （2）接种率

    2017-2020年女性接种率分别为0.15%、0.87%、1.89%、3.61%；男性尚无疫苗获批。由于我国HPV疫苗开始接种时间较晚，自2017年起才开始大规模接种，同时受限于HPV疫苗供应量，我国HPV疫苗长期处于供不应求的局面，导致我国HPV疫苗女性接种率远低于发达国家。而且目前我国还未有可用于男性适应症的HPV疫苗获批，因此男性HPV疫苗接种需求仍亟待满足。

    对未来，9-14岁女性的疫苗接种率最为乐观。基于我国HPV疫苗的迫切需求，国产HPV疫苗供应量持续增加，WHO发布的《加速消除宫颈癌全球战略》及国内政策支持等因素，预计我国HPV疫苗接种率将在2021-2031年逐步提高。

    9-14岁以下女性测算核心依据：WHO目标2030年前90%女孩在15岁前完成HPV疫苗接种。预计接种率增长速度较快主要系考虑行业政策影响，WHO发布的《加速消除宫颈癌全球战略》中提出2030年前要实现三大目标，其中之一为90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种。为促成WHO消除宫颈癌的全球战略目标，中国政府鼓励符合条件的省份将HPV疫苗纳入公共接种范围。目前我国已有厦门、鄂尔多斯和济南等多个城市启动免费接种HPV疫苗试点项目。2021年10月到12月，济南、广东、成都、江苏等省市相继发布15岁以下女性接种HPV疫苗的支持方案，体现出政府充分推动和落实WHO全球HPV接种计划和全球宫颈癌消除战略的决心。

    成年女性接种率测算依据：美国等发达国家多年的接种经验显示成年女性的接种率一般可达到青少年女性接种率的70%至80%。预计中国HPV疫苗接种率增速较快，主要原因包括（1）中国本土HPV疫苗陆续上市，疫苗支付性增强；（2）本土HPV疫苗厂商的产能逐步释放，疫苗可及性提高；（3）中国政府积极推动WHO全球疫苗接种计划的落实；（4）全国各地对HPV疫苗接种的积极宣传；（5）部分女性接种HPV疫苗获得地方财政支持等。

    男性HPV疫苗尚需市场培育，仅做保守估计。参考美国等发达国家的接种经验，青少年男性HPV疫苗接种率已接近青少年女性，成年男性的接种率一般可达到青少年男性接种率的30%至40%。但考虑到中国目前尚无适用于男性人群接种的HPV疫苗获批，目前处于临床研究阶段的用于男性适应症的HPV疫苗为默沙东及康乐卫士的九价HPV疫苗，而且男性HPV疫苗市场尚需普及等因素，公司保守预计2031年中国男性HPV疫苗累计接种率约为8.53%。随着男性适应症HPV疫苗上市销售和HPV疫苗整体供给量提升等，男性HPV疫苗接种需求和接种率将有所提高。

    （3）价格

    价格遵从价数又高到底排列，此外进口贵于国产。现有市场规模的计算参考当前已上市HPV疫苗价格。此外，依据Frost & Sullivan预测，国产九价HPV疫苗价格区间为900-1000元/剂，国产四价HPV疫苗价格区间为500-600元/剂。

    康乐产品采用替代性价格的定价策略，瞄准价格敏感性人群。康乐三价HPV疫苗定价考虑为低于四价HPV疫苗的798元/剂，高于国产二价HPV疫苗的329元/剂，拟定价为429元/剂。公司九价HPV疫苗定价考虑为低于默沙东九价1,298元/剂的定价，拟定价948元/剂，对进口九价HPV疫苗进行替代。考虑到未来国内免疫规划疫苗价格调整、市场竞争加剧等多种因素，公司HPV疫苗产品预留了一定的价格下降空间。预计三价HPV疫苗上市后5年内销售价格可能降至359元/剂，九价HPV疫苗销售价格可能降至848元/剂。

    根据Frost & Sullivan的数据，2020年全球HPV疫苗接种适龄女性人数（9-45岁）达20.56亿人，包括3.12亿9-14岁的女孩和17.44亿14-45岁的女性。

    同时，2016-2020年全球HPV疫苗市场规模从22.6亿美元增长至42.2亿美元，CAGR 16.90%。未来随着在研HPV疫苗接连获批上市，全球HPV疫苗产能和供应将不断提升；同时，在中低收入国家HPV疫苗渗透率上升及疫苗接种拓展至适龄男性群体等因素的推动下，全球HPV疫苗市场规模预计将于2025年和2031年分别达到105.2亿美元和168.2亿美元。

    国家免疫规划疫苗一般指国家免费提供的、公民有义务接种的疫苗。而非国家免疫规划疫苗一般指由公民自愿、自费接种的疫苗。目前我国现行的国家免疫规划疫苗包括儿童常规接种疫苗和重点人群接种疫苗。儿童常规接种的疫苗共有11种，包括乙肝疫苗、卡介苗、白破疫苗等。整体来看，我国国家免疫规划疫苗范围调整周期相对较长。自1978年中国正式提出实施国家免疫规划以来，仅有2007年国家扩大了免疫规划。下表列示部分儿童常规接种疫苗：

    HPV疫苗短期内纳入中国免疫规划可能性较低。

    （1）政策面层面：

    我国免疫规划的疫苗种类与WHO推荐不完全重合。WHO于2017年5月发布了《HPV疫苗立场文件》，指出WHO推荐各国政府将HPV疫苗纳入国家免疫规划。截至2020年底，全球已有111个国家将HPV疫苗纳入其常规国家免疫规划。考虑区域流行病学特征、疫苗可及性、经济发展水平及财政支付能力等因素，WHO推荐品种与我国正式将该疫苗品种纳入国家免疫规划可能存在较长的时间差距。例如，早在1974年WHO就提出了扩大免疫规划，建议将甲肝疫苗纳入国家免疫规划，然而直到2007年我国扩大免疫规划时，甲肝疫苗才被纳入国家免疫规划。我国存在不采纳或较长时间后才采纳WHO建议的可能性。

    （2）科学与商业层面：

    免疫规划疫苗需满足如下特点。1）供应较为充足：以乙肝疫苗为例，2000年以前，我国乙型肝炎的发病率、携带率较高。乙肝疫苗需求量较大，但是因为不能保证充足供应，因此其不具备纳入免疫规划疫苗的前提条件。随着生产技术的成熟，可以保证新生儿的基础用量，2002年我国将乙肝疫苗纳入免疫规划疫苗。2）防治的疾病传染性较强或危害性较高。3）一般采用预防接种：在发生疾病前预防接种，使接种者体内产生免疫反应和免疫记忆，从而起到预防疾病的作用。4）疾病经济负担较重。

    HPV疫苗在供给充足方面尚不具成为备国家免疫规划疫苗的条件。目前我国仅有五款HPV疫苗上市销售，九价HPV疫苗仅有默沙东供给，供应不足，且现行市场销售价格较高，在未来数年内仍将持续面临供应不足、无法完全满足民众接种需求、接种成本较高的市场状态。

2.5、 竞争格局：高低价次HPV疫苗并存竞争，康乐卫士采取性价比战略

    高低价次HPV疫苗并存竞争。目前中国在售的五款HPV疫苗包括万泰生物的二价HPV疫苗（馨可宁®）、GSK的二价HPV疫苗（CERVARIX®）、上海泽润的二价HPV疫苗（沃泽惠®）、默沙东的四价HPV疫苗（GARDASIL®）和九价HPV疫苗（GARDASIL®9）。

    当前已上市的实证数据如下：

    未来趋势：9-14岁女性接种2剂次，其余人群接种3剂次。从目前已上市HPV疫苗接种剂次可以看出，默沙东的四价和九价HPV疫苗在目标人群所有年龄组的接种剂次均为3剂次。GSK的二价HPV疫苗说明书推荐目标人群完成3剂次接种，且其适用于9-14岁女性的2剂次接种程序已于2022年5月获国家药监局批准。万泰生物及上海泽润的二价HPV疫苗说明书推荐目标人群完成3剂次接种；同时，根据该等产品的临床试验数据并参考2017年WHO《HPV疫苗立场文件》（Human Papillomavirus Vaccines: WHO Position Paper, May 2017）推荐，9-14岁女性也可选择接种2剂次，以提高HPV疫苗覆盖率，降低接种成本。

    企业若想将HPV疫苗接种剂次变更为单剂，调整成本高昂。WHO于2022年4月召开了免疫战略专家组（SAGE）会议，对1剂次HPV疫苗接种的证据进行了审议，但仍需要进一步临床数据支撑，且不具约束力。需要注意的是，接种剂次调整需要根据WHO相关推荐和监管机构要求，更改免疫程序且需重新开展临床并提交BLA申请，当前国家药监局仍只认可病理学终点（宫颈上皮内瘤病变2级及以上）为HPV疫苗有效性评价的主要临床终点，因此短期内接种剂次下调可能性较低。假设公司或其它企业于2023年申请HPV疫苗单剂次免疫程序临床试验，预计单剂次接种方案将于2030年左右获批。

    康乐卫士HPV疫苗设计符合趋势。根据公司三价和九价HPV疫苗临床试验设计，公司三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）及九价HPV疫苗（男性适应症）9-45岁目标人群未来均可使用3剂次免疫接种程序。此外，参考2017年WHO《HPV疫苗立场文件》推荐，公司在设计HPV疫苗小年龄组免疫桥接试验方案时亦考虑了9-14岁女性可采用2剂次接种程序的可能性，即试验方案中同时包括了接种3剂次和2剂次的9-14周岁青少年女性。因此，9-14岁女性可接种2剂次或3剂次公司的HPV疫苗产品。

    从产能上看，未来各企业规划的HPV疫苗产能也将有较多提升。

    市占率上来说，全球和中国已上市产品中，默沙东占主导地位。其拥有市场上唯一的九价HPV疫苗。万泰生物的二价HPV疫苗尽管上市时间较短，但仍在中国取得一定的市场份额，目前，万泰生物借助国内部分地区实施的HPV疫苗免费接种试点项目进一步提高其二价HPV疫苗的渗透率。现阶段，低价HPV疫苗的目标人群规模较大，短期内低价HPV疫苗市场份额仍有可观的增长空间。

    批签发与中标价口径来看，默沙东2020年批签发量达到1228.9万剂，结合中标价的市场占有率达到91%。

    2025-2026年有5-6款低价次HPV疫苗上市销售，2027-2028年将有5款九价HPV疫苗上市销售，康乐卫士的HPV三价疫苗预计2026年左右销售，HPV九价疫苗预计2028年左右销售。

    康乐卫士低价次HPV疫苗进度领先于其他企业的低价次HPV疫苗在研产品。GSK、万泰生物和上海泽润的二价HPV（16/18）疫苗已获批上市，公司的三价HPV疫苗目前处于Ⅲ期有效性临床，与成都生物制品研究所的四价HPV疫苗研发进度相当。

    高价次HPV疫苗研发进度与最早玩家仅相差8个月。目前仅有默沙东的九价HPV疫苗获批上市，上海博唯、万泰生物、康乐卫士和瑞科生物的九价HPV疫苗（女性适应症）已进入Ⅲ期临床试验阶段，首例受试者入组时间分别为2020年4月、2020年9月、2020年12月和2021年6月。根据首例受试者入组时间，康乐九价HPV疫苗（女性适应症）研发进度与最早启动Ⅲ期临床的九价HPV疫苗相差8个月。假设公司九价HPV疫苗和相关竞品临床试验进展顺利且均取得成功，则可预计上市时间与上海博唯和万泰生物的同类产品上市时间相差不到1年，未明显滞后于竞品。不过，考虑到临床试验完成时间受到多种因素影响，包括受试者入组、疾病发病率和病例收集等，所有企业的临床在研HPV疫苗研发进度和上市时间可能发生变化。

    当前康乐卫士三大核心管线均已进入临床阶段，研发费用中需要优先考虑临床金额耗费。研发费用按研发阶段归集，包含临床试验费、试验外协费、职工薪酬、直接材料投入、折旧及摊销费、股权激励费用及其他费用。

    三价 HPV 疫苗、九价 HPV 疫苗（女性适应症）的临床试验人均费用略低于可比公司，但不存在重大差异；九价 HPV 疫苗（男性适应症）项目的人均试验费用因招募难度明显高于同行业可比疫苗的相关费用 。

    由于临床试验设计方案有所不同，如公司相关疫苗临床试验包含批间一致性桥接试验，而桥接试验人均费用相对较低，因此使得整体临床试验人均费用有所降低；如扣除批间一致性桥接试验，则康乐的三价HPV 疫苗、九价 HPV 疫苗（女性适应症）的人均试验费用分别为 3.00 万元/人及 3.10 万元/人，与沃森生物相关试验费用较为接近。男性受试者依从性及配合意愿明显低于女性受试者；为了保证男性适应症有效性临床试验可招募和入组足够数量的受试者，需选择更多临床试验中心，因此男性临床试验服务的人均费用更高。

    基于拥有在研或商业化 HPV 疫苗产品的公司选取行业内万泰生物（603392.SH）、智飞生物（300122.SZ）、沃森生物（300142.SZ）及瑞科生物（2179.HK）进行对标。

    已有大肠杆菌表达系统生产的HPV疫苗获批上市（万泰生物）且成功商业化，降低了康乐卫士一定的技术路线风险。目前国内已成功获批上市的HPV疫苗中，1款为大肠杆菌表达系统生产，3款为酵母表达系统生产，1款为杆状病毒/昆虫细胞表达系统生产；另外，存在16款临床在研或已获IND批准的HPV疫苗源于上述三种表达系统。万泰生物的二价HPV（16/18）疫苗即是大肠杆菌表达系统成功案例，上市以来累计批签发量已超过1,000万支，进一步说明该路线已较为成熟，可用于大规模商业化生产。

2.5.3、 有效性：各竞品无明显效力差异

    康乐卫士的九价HPV疫苗在免疫原性和安全性等关键性能指标上与默沙东的九价HPV疫苗相当。目前公司已完成的HPV疫苗临床试验中，九价HPV疫苗（女性适应症）Ⅰ期和Ⅱ期临床选用了默沙东的HPV疫苗作为对照疫苗进行头对头研究。

    （1）康乐卫士九价HPV疫苗与默沙东九价HPV疫苗比较研究

    在康乐九价HPV疫苗的Ⅰ期临床试验中，剂量制剂（用于Ⅲ期有效性研究的目标剂量，且与默沙东九价HPV疫苗具有相同的HPV 6、11、16、18、31、33、45、52和58抗原含量）与默沙东的九价HPV疫苗展示了相当的免疫原性和相似的安全性。

    （2）康乐卫士九价HPV疫苗与默沙东四价HPV疫苗比较研究

    康乐卫士在诱导抗HPV 16中和抗体方面劣效，主要多增加了5个HPV型别的抗原。在Ⅱ期临床试验中，剂量制剂（用于Ⅲ期有效性研究的目标剂量）与默沙东的四价HPV疫苗相比，除诱导抗HPV 16中和抗体方面外，在诱导抗HPV 6、11 和18中和抗体方面非劣效；在诱导抗HPV 31、33、45、52和58中和抗体方面优效；安全性相似，发生的征集性/非征集性不良事件均主要为1-2级，无受试者发生严重不良反应或因不良事件退出试验。

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3.1、 关键假设

    康乐卫士目前尚未有上市产品，公司三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）和九价HPV疫苗（男性适应症）均已进入Ⅲ期临床。

    （1）三价HPV疫苗

    公司三价HPV疫苗预计2024年底前提交BLA，2025年第四季度有望实现量产，竞品主要为国内上市的二价、四价等低价次的HPV疫苗。

    根据公司披露，目前已上市的四价HPV疫苗（进口）798元/剂、二价HPV疫苗（进口）598元/剂、两款二价HPV疫苗（国产）均为329元/剂，公司对三价HPV疫苗定价策略为高于国产二价，低于进口四价，根据公司披露，三价HPV疫苗的拟定价为429元/剂，预计三价HPV疫苗上市后5年内销售价格可能降至359元/剂，均值为400元/剂上下。2024年沃森生物二价HPV疫苗的在山东省疾病预防控制中心山东省2024年入学适龄女孩双价人乳头状瘤病毒疫苗采购中价格降至27.5元/支，考虑到政府采购渠道价格较低，且后续三价HPV疫苗存在降价风险，因此假设公司产品平均销售价格为200元/剂。毛利率上参考万泰生物、沃森生物等可比公司的疫苗产品毛利率水平，预计公司HPV 疫苗毛利率为90%。销量则参考万泰生物的二价HPV疫苗于2020年正式上市，当年实现207万支销售，考虑到近年二价销售受到九价HPV疫苗的市场挤占影响，预计公司2025年的销量为20万支。

    （2）九价HPV疫苗

    公司计划九价HPV疫苗（女性适应症）和九价HPV疫苗（印尼）将于2025年提交BLA，九价HPV疫苗（男性适应症）计划2027年提交BLA，因此九价HPV疫苗（女性适应症）和九价HPV疫苗（印尼）预计2027年实现量产，九价HPV疫苗（男性适应症）则有望于2028年-2029年实现量产。

    公司九价HPV疫苗定价考虑为低于默沙东九价1,298元/剂的定价，拟定价948元/剂，对进口九价HPV疫苗进行替代；上市后5年内销售价格九价HPV疫苗销售价格可能降至848元/剂。

    暂不考虑公司在港交所的融资情况，我们预计公司2024-2026年营收为0.01/0.42/5.02亿元，对应归母净利润分别为-2.36/-2.13/0.81亿元。

3.2、 绝对估值法

    由于公司处于研发阶段，尚未形成销售收入，考虑到未来公司HPV疫苗上市后业绩增长空间较大，因此采用现金流折现法对公司进行估值，无风险收益率选择长期国债利率，取十年期国债收益率2.01%；Beta使用Wind Beta计算器得到调整后Beta为1.17，市场收益率选择上证综指近5年平均年化收益率均值9.77%作为基准；由于公司为创新疫苗企业，有效税率选取15%。根据以上关键假设计算出公司股权成本Ke为11.09%，加权平均资本成本（WACC）为10.58%。

    假设公司永续增长率为《IFF2023年全球金融与发展报告》中2023年全球经济预期增长速度3.1%。采用现金流折现法对公司进行估值，计算公司的合理价值为88亿元。截至2024年12月2日，康乐卫士市值为54亿元。

    考虑到康乐的核心HPV疫苗管线产品效力与上市产品无异，预估上市时间也处于第一梯队，同时采取了差异化竞争策略，公司HPV疫苗商业化后市场较为广阔，业绩潜力较大，我们看好公司的长期发展，首次覆盖给予“增持”评级。

04

    研发不确定性风险、商业化前景不及预期风险、产品结构单一风险。

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