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摘要：药品审评过程启动有因检查，作为药品监管部门在“基于风险”启动常规注册核查模式下，发现常规注册核查启动或者注册现场核查实施过程中不易发现问题的重要补充检查方式，对药品注册监管有着重要作用。一直以来，业界也较为关注药品审评过程中有因检查启动的主要风险因素考量和内部工作程序。本文主要结合现阶段工作实际，对药品审评过程中启动有因检查的法规依据、目的、情形范畴、内部工作流程进行介绍，阐述一般性考虑，以期更好地推动业界与监管部门就药品审评过程中有因检查启动工作达成基本共识，保证药品审评审批工作高效有序开展。2020年7月1日施行的《药品注册管理办法》是深化药品审评审批制度改革的重大成果，对药品注册阶段现场核查检查的分类、要求、工作流程等都较此前进行了优化并做出了细化规定。药品注册阶段现场核查检查工作按照启动原因主要可分为注册现场核查和审评过程中有因检查，两者作为国家药品监管部门在药品注册阶段现场核实申报资料的真实性、一致性和数据可靠性的主要方式，为药品监管部门作出药品审评审批结论提供了重要支撑。特别是审评过程中有因检查因具有更加针对性的启动原因、更加灵活的启动检查时间和组织实施方式等特点，成为发现药品研发生产环节重大问题的“利器”,是药品监管部门确保企业药品研发和生产规范、质量安全的重要监管手段。1 药品审评过程中启动有因检查的法规依据
《药品注册管理办法》[1]第四十九条、五十八条明确了审评过程中启动有因检查及其抽样检验的情形。第四十九条规定：“药品审评机构在审评过程中，发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等，需要现场检查核实的，应当启动有因检查，必要时进行抽样检验”。第五十八条针对该条款所述的抽样检验作了进一步补充，规定：“在药品审评、核查过程中，发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报，或者认为有必要进行样品检验的，可抽取样品进行样品检验”。2 药品注册现场核查和审评过程中有因检查的区别
药品注册现场核查和审评过程中有因检查，作为药品注册阶段监管部门层面开展核查检查工作的手段，各有侧重，互为补充。
药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场核查。其中，研制现场核查又可分为药学现场核查、临床试验数据现场核查以及非临床试验现场核查。注册现场核查的重点通常围绕注册申报品种本身，核查申报资料的真实性、申报资料与原始数据的一致性、商业化生产条件等，属于针对具体品种申报资料的全面性核查。审评过程中有因检查的重点是审评过程中发现申报资料真实性存疑问题和收到举报药品上市许可持有人、药品生产企业等研发生产主体单位可能存在问题的具体线索，目的是通过现场检查的方式对问题和线索进行现场核实，针对性较强。药品注册核查主要是基于风险启动，其启动范畴为药品上市许可申请、涉及药品生产过程中处方工艺或生产批量重大变更或新增临床试验数据等的补充申请等。药品审评机构发布的《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》[2],对评估药品注册申请启动现场核查风险所考虑的因素、判定原则和启动工作程序进行了详细规定，不同风险等级的药品注册申请按照不同比例随机启动现场核查。审评过程中有因检查的启动范畴在《药品注册管理办法》第四十九条中有明确规定，主要分为审评发现申报资料真实性存疑和收到明确线索举报2种情形，适用于所有药品审评机构正在开展技术审评过程中的品种。此外，药品审评机构也正在实践探索，对在临床试验期间发现存在安全性信息迟报、漏报、瞒报或者报告质量较差等严重问题，申办者或申请人又未能及时采取有效措施的情况，也可参照上述2种情形启动有因检查。药品注册现场核查和审评过程中有因检查在组织实施过程中一般分别开展，但在特殊情况下确有必要时也可一并进行。3 药品审评过程中启动有因检查的主要考虑
按照《药品注册管理办法》的相关要求，结合《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》,药品审评机构在审评过程中启动有因检查的主要考虑具体包括以下几个方面。《药品注册管理办法》第四十九条明确规定：“药品审评机构在审评过程中，发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等，需要现场检查核实的，应当启动有因检查”。从这一具体条款中不难看出，启动有因检查是为了现场核实可能存在的问题或者收到的举报线索，并非意味着启动有因检查就等同于说明药品注册申请存在真实性或者药品存在质量安全的重大问题。有因检查的启动不能有罪推定，有因检查更不是“有罪检查”。3.2 启动有因检查的情形范畴
前文提到，审评过程中启动有因检查的情形范畴，分别为审评发现申报资料真实性存疑或者收到明确线索举报2种情形。但在实践工作中，参考《药物警戒检查指导原则》[3]等文件中对临床试验期间有因检查的重点考虑因素，将临床试验期间发现存在安全性信息迟报、漏报、瞒报或者报告质量较差等严重问题，申办者或申请人又未能及时采取有效措施的情况，也纳入了可参照启动有因检查的范畴，主要目的是强化申办者对药物临床试验期间活动进行管理的责任，加强临床试验期间的监管，最大限度地保障受试者权益。3.3 有因检查启动的内部研判机制
如何确定收到的投诉举报线索或发现申报资料可能真实性存疑需不需要启动有因检查呢?药品审评机构内部建立了有因检查启动的研判机制，即药品审评机构对启动有因检查工作建立了一套技术层面的审核管理机制，明确了启动有因检查是由药品审评机构相关部门基于技术考量集体综合研判确定，通常还需按照“一事一议”程序审核批准，而非仅由个人确定后即可执行。通过严把有因检查启动关来统一审评尺度，限制自由裁量权。这一技术层面的审核，一般由药品技术审评经验丰富且具有较高技术职称的审评人员组成，为专业审评部门审评决策和标准制定与执行提供支持，确保审评工作的公平公正、科学严谨。对于药品审评机构内部综合研判认为不属于申报资料真实性存疑情况或认为举报线索不明确、举报内容不实等的，可不启动有因检查。通过逐层审核管理对有因检查启动工作形成强力监督和约束，也最大限度避免出现随意启动有因检查给正常审评审批工作带来的影响。3.4 有因检查启动和实施的工作流程
对于药品审评机构内部研判认为确需进行现场核实应启动有因检查的，由药品审评机构通知药品核查机构组织实施检查。药品审评机构在启动有因检查任务时会将检查用相关资料与药品核查机构进行交接，药品核查机构则会按照优先次序尽快组织实施检查。在有因检查工作结束后，由药品审评机构根据有因检查、检验结果进行分析评价，作出药品注册申请的综合审评意见。有因检查的任务启动交接和组织实施工作流程和常规的药品注册现场核查相关流程并无明显不同，不同的是有因检查通常都会在较快的时间内返回检查结果。3.5 启动有因检查注册申请任务的审评时限管理
注册申请的审评时限管理直接关系着药品注册审批所需要的时间长短，也是药品注册申请人最为关注的问题之一。从启动有因检查的目的是现场核实，有因检查的启动不能有罪推定考虑，为保证同品种注册申请审评的公平性、防止恶意举报、维护正常的药品审评审批秩序，在有因检查的组织实施过程中，药品技术审评工作原则上应正常进行，不能中止审评计时。同时，药品审评机构应统筹启动有因检查的同品种按照进入中心的顺序出中心，即先进先出原则，启动有因检查与否不影响品种出中心顺序，最大限度降低启动有因检查对于药品注册申请审评进度的影响。但对于在审评中发现因申报资料真实性存疑影响药品技术审评正常进行的，药品审评机构可参照《国家药品监督管理局药品审评过程中审评计时中止与恢复管理规范(试行)》[4]的规定，中止审评计时。3.6 重复举报不再启动有因检查的情形
结合实际工作遇到的重复举报问题，通过总结经验，切实维护正常审评秩序，药品审评机构在内部研判有因检查启动时就会考虑重复举报这一因素，对于属于已经办结且举报人未提出新的理由或线索、举报人对处理意见不服以同一理由或线索反复进行举报以及不同举报人以同一理由或线索举报等情形的，药品审评机构通常不再重复启动有因检查。此外，与常规的注册核查一样，药品审评机构会将有因检查的情况等纳入研发生产主体合规管理信息库，并调整相应研发生产主体的风险等级，为后续评估启动药品注册现场核查风险等级提供依据。4 总结与思考
新版《药品注册管理办法》对常规注册核查的启动模式由“逢审必查”模式调整为“基于风险”模式，药品审评过程针对具体问题或线索启动的有因检查，一定程度上作为常规注册核查无法覆盖部分的补充，用于帮助发现一些在常规启动注册核查风险评估或者注册现场核查实施中不易发现的问题。随着对有因检查认识的不断深入和基于风险管理理念的发展，新形势下有因检查的意义变得更加丰富，作用也更加彰显，药品监管部门越来越重视有因检查作用的同时，也在致力于对有因检查启动、实施等各环节进行规范，促使其更为制度化。当前，药品审评审批工作流程不断优化完善，科学化和高效化水平不断提高，笔者相信随着整个药品注册监管体系的不断完善，启动有因检查进一步识别和控制风险的“利剑”作用将更加凸显，并逐步形成强大震慑，最终为加快和提高药品审评审批质量和效率提供强有力支撑和保障。《工艺验证检查指南（征求意见稿）》条款解读与实操策略案例解析培训班
随着我国药品研发和生产工艺技术的不断创新并且大量创新药政策生产工艺的阶段性生产、工艺复杂性、注册工艺的合规性持续监察和保持对工艺验证提出了新的监管要求，以满足注册工艺标准在生命周期的不同阶段的控制要求。
为此CFDI发布的《工艺验证检查指南 (征求意见稿) 》旨在为药品全生命周期的工艺验证提供了详尽的技术规范。
该指南强调了工艺验证在药品生命周期中的重要性，涵盖了从研发到上市再到商业化生产的全流程对工艺验证的合规监察与管理。
课程时间安排
12月20日 9:00-12:00 13:30-16:30
一、工艺验证全生命周期管理原则
1.工艺设计
1)新药在开发及放大中的工艺知识获取
2)如何使用风险管理工具进行工艺分析
3)案例分析：应用QbD原则确认关键质量属性CQA、关键工艺参数CPP、关键物料属性CMA
2.工艺性能确认
1)如何对工艺设备阶段进行量化评估
2)商业生产重复能力关注要点
3)如何确认PPQ阶段中的批量、批次和取样计划
4)案例分析：针对某具体品种实施PPQ及关键要点解析
3.持续工艺确认
1)初期批次（3A期）的加强监测计划制定
2)日常批次（3B期）生产监测计划制定
3)工艺飘移和统计趋势的关注点
4)案例分析：某品种的日常监测方式及统计工具
二、工艺验证的核心质量风险管理的应用基础
1.通过风险分析识别关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）方法与评价
2.制定工艺验证风险控制策略与工艺验证计划策略
3.有效降低风险的工艺验证实施案例说明
三、多样化的工艺验证类型与评价
1.首次工艺验证考虑重点与合规性评价
2.再验证及持续工艺确认考虑重点与合规性评价
3.不同的注册阶段的注册工艺生产和注册变更管理
4.注册工艺技术转移对工艺验证的要求与实施
四、工艺验证注册核查与检查指南标准
1.产品设计和早期工艺知识情况说明
2.全生命周期管理(PD,PV,CPV)的延续情况核查
3.PD阶段TPP,QTPP,CQAs, 的控制策略与注册核查
4.PV阶段的控制策略与注册核查
5.CPV阶段的控制策略与注册核查
6.商业规模生产工艺验证标准：确认工艺(商业化生产)是否具备可重现性核查
7.持续工艺确认，再验证→既定生产工艺受控注册标准核查
主讲人：刘老师 国内知名的GMP专家，NMPA国家局高研院特聘讲师、医药工程高级工程师。现任宜明生物高级顾问，负责药物研发、注册的体系构建与监管。拥有30 余年管理经验，曾经在国内多家药企担任生产、质量的高管等各管理岗位，主导参与建设多条生产线，亲自参加多次FDA、WHO、TGA和CEP认证及国内检查
12月07日 9:00-12:00 13:30-16:30
五、质量风险管理(原则)的核查基础与标准
(1)风评估贯穿于工艺验证的各个阶段原则核查解析
(2)工艺风险识别要素，控制变量风险评价工具，降低风险措施原则
①风险控制策略制订原则与核查标准
②确定质量保证，质量标准流程要求与标准
③工艺验证方法风险评价，验证批次数评价，取样计划评价，持续监控评价与核查标准
④持续改进的质量风险管理策略与工艺评价案例
六、工艺验证现场检查数据完整性要求
1)关键质量属性数据的考察要求
2)关键工艺参数数据完整性要求
3)各工序成品率及废品率及不合格品控制关系
4)原辅料数据与关联评审要求
5)日常监测数据的完整性要求
6)偏差及偏差调查管理在工艺生产生命周期的作用
7)变更分类管理在工艺生产生命周期的作用
8)设备验证状态保持在工艺验证生命周期管理的重要性解析
七、工艺验证的类型、方法与实施
(1)FDA/欧盟/WHO/中国工艺验证法规指南的解读与检查指南比较
(2)传统工艺验证与核查指南的特点与区别；
(3)首次验证/重大变更后验证/必要的再验证和持续工艺确认四者的关系；
(4)工艺再验证的把握时机与要点（工艺再验证是否需要定期进行）；
(5)哪些重大变更后需要进行工艺验证；
(6)矩阵法和括号法的应用举例；
(7)如何实施持续工艺确认案例；
(8)持续工艺确认策略与要点案例；
(9)工艺验证中的特定要求与对策（API/无菌产品/生物药/实验批等）
(10)QTPP、CQA、CPP和工艺稳定性的相互关系及评估方法；
(11)CQA与CPP在何时评估，如何评估（决策树）与结果输出；
八、特殊情况技术考虑及现场检查要点
九、工艺技术转移风险评价流程与转移计划案例
十、注册核查与市售阶段工艺验证核查与退审案例
主讲人：刘老师 国内知名的GMP专家，NMPA国家局高研院特聘讲师、医药工程高级工程师。现任宜明生物高级顾问，负责药物研发、注册的体系构建与监管。拥有30 余年管理经验，曾经在国内多家药企担任生产、质量的高管等各管理岗位，主导参与建设多条生产线，亲自参加多次FDA、WHO、TGA和CEP认证及国内检查
4000元每单位（会务费包括：发票、培训、答疑、电子版资料视频回放等），可投屏全员观看，堪比内训效果！
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