热门培训课点击查看
【成都】【新药典】分析方法验证最新要求
【苏州+线上】生物制品分阶段生产法规要求与监管要点解析
【上海】药品出海欧盟、东盟、印度药品注册监管模式暨研发质量体系、技术转移热议
1.0
概述
1.1 基本概念
质量标准（Specification）：药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效。化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则
The quality standard (i.e., tests, analytical procedures, and acceptance criteria) provided in an approved application to confirm the quality of drug substances, drug products, intermediates, raw materials, reagents, components, in-process materials, container closure systems, and other materials used in the production of a drug substance or drug product. For the purpose of this definition, acceptance criteria means numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described.
药品注册标准：国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。
国家药品标准，药典标准：《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华人民共和国药品管理法》组织制定和颁布实施。《中国药典》一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。《中国药典》各品种项下收载的内容为标准正文。正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的处方来源、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。具体项目简述如下：
1.2 质量标准分类
分类：内控标准、放行标准、货架期标准、注册标准、药典标准。
内控标准：一般系指制药企业内部研究和放行的一个标准，一般比较全面和严格，一般内控标准即为放行标准。内控标准不一定是放行标准，达不到内控标准不一定不能放行。
放行标准：主要是指经过方法学验证后用于工艺验证批/临床批/拟上市商业化批出厂的质量标准。制订放行标准一方面完善了质量体系，一方面体现了质量的过程管理，其目的是为药品放行后质量能够符合货架期标准增加一定的安全保险系数。
货架期标准：系指药品产品在有效期内执行的质量标准，等同于批准的注册标准，其目的是要确保药品在有效期内质量标准符合安全有效要求；一般放行标准的要求要严于货架期标准。
注册标准：是指经药品审评中心审评（CDE）、国家食品药品监督管理局（NMPA）批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准；药品注册标准不得低于中国药典的标准规定。
药典标准：是指被国家药典委员会审评收载的药品标准，用于生产、使用和检验的法定标准，是国家药品标准，具有法律效应，可用作最终仲裁标准，也是最低标准。
各标准从严程度：内控标准≥放行标准>货架期标准=注册标准>药典标准。
1.3 质量标准制订依据
根据工艺开发与研究阶段、工艺验证阶段、稳定性研究阶段质量数据支撑，以及参比制剂质量对比，结合ICH各项研究指南要求，从而制订药品质量标准。
工艺开发与研究阶段：开发实验、小试研究、中试放大、预试批（质量数据）。
工艺验证阶段：3批商业化批量生产（质量数据）。
稳定性研究：3批次工艺验证批样品，进行加速6月、长期6~9月稳定性考察（质量数据）。包括2-3批参比制剂稳定性质量对比。
质量标准制订依据数据来源汇总比较：
1.4 质量标准制订历程
草案标准→注册&复核标准→法定标准，分别代表着不同时间段的质量标准形成与使用，层层递进修订与完善。
草案标准：通过各国官方现行质量标准对比以及剂型特征进行拟定，适用于研发阶段（工艺开发/处方开发、工艺小试研究、工艺中试论证、预稳定性试验）的质量检验与产品质量评估。
注册&复核标准：经过预试批、工艺验证批、稳定性研究（包括参比制剂）质量数据进行修订与完善，并申请CDE进行审评前的质量标准。
法定标准（获批标准）：经过CDE综合审评通过获批的质量标准。
1.5 各药品类别质量标准制订策略和依据
制订依据：主要从原料、工艺、处方、来源、工艺设备、辅助设备、稳定性研究考察数据，综合评估拟定质量标准。其中稳定性研究是最重要的共性指标。
关键起始物料（SM）/医药中间体制订策略：参照QbD指导原则，其次根据厂家质量标准及厂家提供的工艺路线。
化学原料药（API）制订策略：参照Q3指导原则
中成药制订策略：
原辅料（包括中药材/提取物）与溶媒制订策略：
参照药典标准、行业标准、企业研究内控。
制剂用：一般按照药用级别（高级别）进行相关研究，控制严格。
化工合成用：一般可比制剂控制要宽松。
涉及制剂质量：考虑研究“基因毒杂质、潜在杂质、有关物质”等。
制剂产品质量标准研究前后因素考虑评估：
与化学药制剂相关的关键质量属性（推移图）
与中药制剂相关的关键质量属性（推移图）
质量标准控制项目制订依据：
化学合成原料药（API）控制项目：详见下表
化学药制剂控制项目：具体详见中国药典四部制剂通则0100进行研究。
1.6 小结
1.根据并参照上述制订的相关质量标准控制项目，对产品的控制项目（性状、鉴别、检查、含量测定）等方法进行了系统研究，并根据工艺研究及工艺水平、以及产品质量研究，最终根据研究结果制定并建立药品的质量标准。
2.数据支持：实验室放大、转生产批、中试放大、工艺验证、参比制剂对比、稳定性。
2.0
法规指南
2.1 国内药监
药品注册管理办法
第八条 从事药物研制和药品注册活动，应当遵守有关法律、法规、规章、标准和规范；参照相关技术指导原则，采用其他评价方法和技术的，应当证明其科学性、适用性；应当保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。
药品应当符合国家药品标准和经国家药品监督管理局核准的药品质量标准。经国家药品监督管理局核准的药品质量标准，为药品注册标准。药品注册标准应当符合《中华人民共和国药典》通用技术要求，不得低于《中华人民共和国药典》的规定。申报注册品种的检测项目或者指标不适用《中华人民共和国药典》的，申请人应当提供充分的支持性数据。
药品审评中心等专业技术机构，应当根据科学进展、行业发展实际和药品监督管理工作需要制定技术指导原则和程序，并向社会公布。
第三十九条 综合审评结论通过的，批准药品上市，发给药品注册证书。综合审评结论不通过的，作出不予批准决定。药品注册证书载明药品批准文号、持有人、生产企业等信息。非处方药的药品注册证书还应当注明非处方药类别。
经核准的药品生产工艺、质量标准、说明书和标签作为药品注册证书的附件一并发给申请人，必要时还应当附药品上市后研究要求。上述信息纳入药品品种档案，并根据上市后变更情况及时更新。
药品批准上市后，持有人应当按照国家药品监督管理局核准的生产工艺和质量标准生产药品，并按照药品生产质量管理规范要求进行细化和实施。
第四十四条 化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评通过的或者单独审评审批通过的，药品审评中心在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台更新登记状态标识，向社会公示相关信息。其中，化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签，化学原料药批准通知书中载明登记号；不予批准的，发给化学原料药不予批准通知书。
未通过关联审评审批的，化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器产品的登记状态维持不变，相关药品制剂申请不予批准。
中国GMP 第八章 文件管理
第一百六十四条 物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。
第一百六十五条 物料的质量标准一般应当包括：
（一）物料的基本信息：1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；2.质量标准的依据；3.经批准的供应商；4.印刷包装材料的实样或样稿。
（二）取样、检验方法或相关操作规程编号；
（三）定性和定量的限度要求；
（四）贮存条件和注意事项；
（五）有效期或复验期。
第一百六十六条 外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。
第一百六十七条 成品的质量标准应当包括：
（一）产品名称以及产品代码；
（二）对应的产品处方编号（如有）；
（三）产品规格和包装形式；
（四）取样、检验方法或相关操作规程编号；
（五）定性和定量的限度要求；
（六）贮存条件和注意事项；
（七）有效期。
中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）
第十二条【标准提高行动计划】 国家实施药品标准提高行动计划，设立专项资金，保障药品标准符合产业高质量发展的需要。
国家药品标准实施后，药品上市许可持有人应当对药品注册标准及时进行评估和修订。
国家鼓励符合规定的药品注册标准转化为国家药品标准。
2.2 FDA
FDA CFR 314.70 Supplements and other changes to an approved application.
(6) The agency may designate a category of changes for the purpose of providing that, in the case of a change in such category, the holder of an approved application may commence distribution of the drug product involved upon receipt by the agency of a supplement for the change. These changes include, but are not limited to: (i) Addition to a specification or changes in the methods or controls to provide increased assurance that the drug substances or drug product will have the characteristics of identity, strength, quality, purity, or potency that it purports or is represented to possess;
FDA CFR 211.165 Testing and release for distribution.
(a) For each batch of drug product, there shall be appropriate laboratory determination of satisfactory conformance to final specifications for the drug product, including the identity and strength of each active ingredient, prior to release. Where sterility and/orpyrogen testing are conducted on specific batches of shortlived radiopharmaceuticals, such batches may be released prior to completion of sterility and/or pyrogen testing, provided such testing is completed as soon as possible.
FDA 21 CFR Sec. 211.110(a) Sampling and testing of in-process materials and drug products.
FDA 21 CFR Sec. 211.160 General requirements.
FDA 21 CFR Sec. 211.166 Stability testing.
FDA CFR 211 Sec. 211.192 Production record review.
FDA指南 NDA/ANDA质量标准变更
Specifications (i.e., tests, analytical procedures, and acceptance criteria) are the quality standards provided in an approved application to confirm the quality of drug substances, drug products, intermediates, raw materials, reagents, components, in-process materials, container closure systems, and other materials used in the production of a drug substance or drug product. For the purpose of defining specifications, acceptance criteria are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described.
This guidance list the examples of Major Changes (Prior Approval Supplement), Moderate Changes (Supplement - Changes Being Effected), Minor Changes (Annual Report).
2.3 欧盟
EU GMP Chapter 4 Documentation
2.4 WHO
WHO GMP 15 Documentation
2.5 ICH
ICH Q6A
ICH Q6B
ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances.
ICH Q6B Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products.
时间：2024年12月05日-12月07日
地点：成都市
课程概述
新版药典的实施将对整体提升我国药品标准水平，提高药品质量，保证公众用药安全有效，促进医药产业高质量发展发挥重要作用。为了帮助企业做好准备以迎接更高的标准、实现企业面向国际化的新要求，我们定于2024年12月5-7日在成都市举办“国家药品标准提高和药典符合性检测与方法学验证及验证评价统计学工具研讨班”，欢迎有关工作人员积极参加学习，有关培训事项通知如下：
课程时间安排
12月6日 9:00-12:00 13:30-16:30
一、通过提高标准、纳进药典来打败同品种对手
1.国家药品标准是如何提高的？
2.企业如何参与国家药品标准的制定？
二、使用药典方法时有可能出现的问题及科学思维分析
1.药典方法提高了，实验室如何重现药典方法，不能重现如何处理？
2.药典方法不能适应生产产品的应对方法及举例；
3.在实际操作中达不到药典方法要求的灵敏度怎么办？
4.药典方法的实验室确认应该注意的风险举例及规避方法；
5.执行新版药典的变更管理
三、药典符合性检验技术（如何保证检验操作规程的合规）
1.药典凡例通则分析检测规范要求和应用
1)凡例在药企中的应用：注意事项、关键信息、数据处理及报告的转化
2)术语与定义如何做到企业内部的转化和规定
3)数值修约如何正确体现在自检报告和申报资料上
2.重温药典符合性检验操作，增强规范操作意识，确保药品检验准确无误
1)样品称量，你为什么总称不准？
2)移液技巧可提高效绩，如何从良好的移液规范中受益
3)滴定那些事，常见滴定问题分析，相信你也遇到过
主讲人：张老师 北京市药品审评专家，北京药监局新药研制现场核查专家，CFDA高级研修学院客座讲师。在北京市药品检验所任职近30年，主要负责药典标准的起草和复核、国内新药的审批以及进口药品的质量标准复核工作。
12月7日 9:00-12:00 13:30-16:30
一、分析方法验证最新要求
1)方法验证基本要求
1 分析方法验证适用范围
2.分析方法的生命周期管理
3 可报告范围确定
4 稳定性指示方法
5 多变量分析方法
2)分析方法验证的主要内容及关键要点
1专属性评估，多种方法验证方法的专属性
2准确度实验设计原则和可接受标准
3精密度实验设计原则和可接受标准
4 工作范围确定
4.1 校准模型建立 线性或非线性和范围设计的基本原则
4.2 低范围限的验证，检测限和定量限的评估
5方法耐用性的设计和评价
6系统适用性试验的选择
3）《分析方法确认指导原则》解读
4）《分析方法转移指导原则》解读
二、分析方法学验证评价统计学工具
1、测量不确定度及其应用
2、异常值的检验与剔除
3、精密度和准确度评价
3.1准确度和精密度分别验证
3.2准确度和精密度综合验证
4、检测限和定量限的评估
主讲人：王老师 主任药师
会务费
培训费：4800元/单位，每单位限额3人（1600元/人），包含(专家费、资料费、场地费、现场问答等)。食宿统一安排，费用自理。
培训报名联系人：王妍
微信/手机：13261834175
