全面解析改善病情抗风湿药物在风湿免疫性疾病中的选用 | 临床“药”点
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健康
2024-10-08 18:01
山东
风湿免疫性疾病为主要累及骨、关节与其周围软组织、器官的一组系统性疾病，改善病情的抗风湿药物（DMARDs）又称慢作用药物，可用于风湿免疫性疾病的治疗，包括传统合成DMARDs（csDMARDs）、生物制剂DMARDs（bDMARDs）、靶向合成DMARDs（tsDMARDs），能有效控制/延缓疾病的进展。那么，DMARDs在风湿免疫性疾病中如何使用呢？如钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物（环孢素A、他克莫司）、甲氨喋呤（MTX）、羟氯喹等，可用于风湿免疫性疾病的治疗。CNI类药物属于强效免疫抑制剂，主要包括口服环孢素A、他克莫司，可通过抑制钙调磷酸酶活性而减少白细胞介素-2释放、选择性抑制T淋巴细胞活化增殖、抑制细胞因子转录，可用于治疗常规药物不适用或疗效不佳的类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）［特别是狼疮肾炎（LN）、SLE血液系统受累］、多发性肌炎（PM）［特别是合并间质性肺疾病（ILD）］、皮肌炎（DM）、过敏性紫癜性肾炎（HSPN）、幼年特发性关节炎（JIA）、原发性干燥综合征（pSS）、系统性硬化病（SSc）、巨噬细胞活化综合征（MAS）、自身免疫性肝炎（AIH）、成人Still病、银屑病关节炎（PsA）、白塞病、幼年皮肌炎（JDM）等。
表：CNI类药物建议剂量
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注意事项：CNI类药物可见胃肠道反应、肾毒性、电解质紊乱、感染、神经系统并发症、血栓性微血管病、血脂异常等，环孢素A可见牙龈增生、多毛、高血压，他克莫司也见高血糖。慎用于重度肾功能不全、严重活动性感染者。环孢素A禁用于严重的肾功能障碍、不能控制的高血压、严重的感染性疾病、恶性肿瘤（不包括基底细胞癌）、恶性肿瘤病史、正接受光化学疗法治疗者。
MTX属于代谢拮抗剂，可抑制二氢叶酸还原酶、细胞增殖，能诱导凋亡、抑制炎症细胞的增殖、免疫抑制、抗炎、维持免疫内环境，可用于治疗RA（口服剂量通常为7.5-20mg/周，根据病情、治疗反应调剂量）、SLE、风湿性多肌痛、血管炎、DM/多肌炎、PsA等。
注意事项：MTX可见胃肠道不适、转氨酶轻度升高、胃炎、肝纤维化/肝硬化、骨髓抑制、感染、严重肾病、间质性肺炎、胰腺炎、出血性肠炎、骨质疏松、脑病等，用药期间建议每周补充5mg叶酸以减少胃肠道反应。若ALT或AST水平持续＞正常上限3倍以上需停药。避免用于已有骨髓抑制、严重肝肾功能受损、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染活动期、酗酒或药物滥用者。禁用于妊娠期、哺乳期，受孕前需停药至少3个月。
羟氯喹可调节免疫、抗风湿，可用于治疗RA（可羟氯喹+MTX、羟氯喹+MTX+柳氨磺吡啶）、SLE、SS等。
建议起始剂量为400mg/d，持续≥3-6个月。
注意事项：羟氯喹可见视物模糊、视网膜病、黄斑病变、瘙痒、恶心、厌食、腹痛、头痛、头晕、神经紧张、感觉运动障碍等。禁用于有眼底黄斑病变、已知对4-氨基喹啉类化合物过敏者。
如肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂、IL-6拮抗剂、IL-17拮抗剂、T细胞调节剂、B细胞调节剂等，可用于RA、AS等的治疗。可抗炎，如英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗，可用于治疗RA、AS、多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）等。注意事项：可见注射部位反应、感染、输液反应、肿瘤风险、骨髓抑制、脱髓鞘疾病、充血性心衰等。禁用于患有活动性感染、结核病、中重度心衰者等。英夫利西单抗用于中重度活动性RA可与MTX联用。建议首次静脉注射3mg/kg，后于第2周、第6周再次用药，后每隔8周用药1次。对疗效不佳的RA者剂量可增至10mg/kg，和/或给药间隔调整为每4周1次。英夫利西单抗用于AS，建议首次为5mg/kg，后于第2周、第6周再次用药，后每隔6周用药1次。
依那西普用于RA、AS建议剂量为25mg皮下注射、每周2次（间隔72-96h），或50mg每周1次。
阿达木单抗用于RA、AS建议剂量为40mg皮下注射，每2周1次。RA单药使用时若疗效下降，可每周1次。
戈利木单抗用于RA、AS建议剂量为50mg/次皮下注射，每月1次。用于RA需与MTX联用。
赛妥珠单抗与MTX联用于中重度活动性RA成年者。推荐首次、第2周、第4周为400mg皮下注射，后每2周1次200mg。
如托珠单抗，可抗炎，可用于RA、全身型幼年特发性关节炎（SoJIA）等。建议剂量：用于RA建议起始剂量为8mg/kg静脉滴注，每4周1次，可与MTX等联用。若有中性粒细胞计数降低、肝酶异常、血小板计数降低时，可减至4mg/kg。注意事项：可见感染、肝酶升高、严重感染、胃肠道穿孔、中性粒细胞减少、血脂异常、血小板计数减低、脱髓鞘改变、恶性肿瘤、输液反应等。禁用于感染活动期者。如司库奇尤单抗，可抗炎，可常规治疗效果不佳的AS成年者。用于AS建议剂量为150mg/次皮下注射，可于第0、1、2、3、4周给药，后每4周给药1次。注意事项：可见感染、口腔疱疹、中性粒细胞减少、结膜炎、腹泻、荨麻疹等。禁用于活动性感染者。贝利尤单抗可用于常规治疗基础上疾病仍有高疾病活动性（如抗双链DNA抗体阳性、低补体、SLE疾病活动指数≥8）、自身抗体阳性的≥5岁儿童与成人SLE者。
建议剂量为10mg/kg静脉输液，前3次为每2周1次，后每4周1次。
注意事项：可见上呼吸道感染、支气管炎、腹泻、输注反应等。不推荐用于乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、重度活动性中枢神经系统狼疮、低丙种球蛋白血症或IgA缺乏、重度活动性狼疮肾炎、人类免疫缺陷病毒、移植者。
泰他西普联合于常规治疗基础上仍有高疾病活动性、自身抗体阳性的SLE成年者。
建议剂量为160mg/次皮下注射，每周1次。若需减量可80mg/次。
注意事项：可见感染、支气管炎、注射部位反应、腹泻、球蛋白降低、状疱疹、咳嗽等。不推荐用于重度肝肾损害、重度活动性狼疮肾炎、重度活动性中枢神经系统狼疮、乙型肝炎病毒或丙型肝病毒炎感染、人类免疫缺陷病毒、低丙种球蛋白血症或IgA缺乏、移植者。
利妥昔单抗可用于SLE的治疗。
建议难治性重症SLE剂量为375mg/m2，每周1次，共4周；或1g/m2，2周后重复1次。
注意事项：可见恶心、感染、中性粒细胞减少、血管性水肿、白细胞减少、皮肤瘙痒、IgG水平降低、皮疹等。
如阿巴西普，可用于对DMARDs疗效不佳的成人中重度活动性RA，可与MTX联用。注意事项：可见上呼吸道感染、头痛、恶心、鼻咽炎等。禁用于存在脓毒血症、机会性感染等严重与无法控制的感染者。JAK抑制剂如托法替布、乌帕替尼、巴瑞替尼，可阻断细胞因子转导通路、抑制产生炎性细胞因子、抑制免疫细胞活化，不存在免疫原性，可用于治疗RA、AS、PsA，能显著改善预后。JAK抑制剂可用于csDMARDs、bDMARDs（1种及或多种）不耐受或应答不佳成人RA者。JAK抑制剂用于RA、PsA时，推荐与csDMARDs联用。乌帕替尼、托法替布可用于2种非甾体类抗炎药物（NSAIDs）用药2-4周后应答不佳或TNF-α抑制剂应答不佳的成人AS者。乌帕替尼、托法替布可用于传统治疗应答不佳的PsA者，包括有皮损、外周关节炎、中轴受累、指炎、附着点炎、溃疡性结肠炎表现者。对不便使用bDMARDs治疗的AS或SpA者，可选用托法替布、乌帕替尼。乌帕替尼可用于NSAIDs应答不佳且有炎症的成人活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）者。托法替布、乌帕替尼用于AS时，可与NSAIDs联用。建议剂量：托法替布用于RA建议5mg每日2次；用于AS建议5mg每日1次；用于PsA建议5mg每日2次。托法替布缓释片用于RA建议11mg每日1次；用于AS建议11mg每日1次；用于PsA建议11mg每日1次。巴瑞替尼用于RA建议重度2mg每日1次、应答不佳者4mg每日1次。乌帕替尼用于RA建议15mg每日1次；用于AS及nxSpA建议15mg每日1次；用于PsA建议15mg每日1次。注意事项：可见上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、腹泻、恶性肿瘤、严重感染、血栓栓塞性事件、主要不良心血管事件等。托法替布、乌帕替尼、巴瑞替尼避免用于Child-Pugh C级者，巴瑞替尼避免用于eGFR＜30ml/（min·1.73m2）者，乌帕替尼避免用于eGFR＜15ml/（min·1.73m2）者。托法替布不建议与免疫抑制剂如环孢素A、他克莫司、硫唑嘌呤联用，避免联用强效CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平等）。乌帕替尼避免联用强效CYP3A4诱导剂。托法替布与强效CYP3A4抑制剂如克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、酮康唑等联用，建议5mg每日1次。1. 钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病临床应用专家共识[J].中华内科杂志,2023,62(11):1266-12812. 风湿病靶向药物使用规范[J].中华内科杂志,2022,61(7):756-7623. 风湿性疾病患者围妊娠期药物使用规范[J].中华内科杂志,2021,60(11):946-9534. 中国银屑病诊疗指南（2023版）[J].中华皮肤科杂志,2023,56(7):573-6255. 甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识[J].中华风湿病学杂志,2014,18(3):148-1496. 甲氨蝶呤治疗免疫相关性皮肤病专家共识[J].中华皮肤科杂志,2021,54(5):3827. 羟氯喹治疗风湿性疾病专家共识[J].中华内科杂志,2018,57(10):719-7218. 生物制剂治疗类风湿关节炎合理用药中国专家共识[J].中国新药杂志,2022,31(21):2174-21849. 生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识（2024版）[J].中华风湿病学杂志,2024,28(2):78-9210. Janus激酶抑制剂治疗风湿免疫病的中国专家共识（2024版）[J].中华风湿病学杂志,2024,28(7):433-440医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
