【直播】1月11日 | 第二届“化学生物学系列青年论坛” | 第六期“核酸化学生物学”

 第六期“核酸化学生物学”

2025年1月11日（星期六）

08:30-11:50  

在线直播

中国化学会化学生物学学科委员会

中国化学生物学青年组织委员会

武汉大学化学与分子科学学院

翁小成 教授 武汉大学

周   翔  院士  武汉大学

陈   鹏  教授  北京大学

张   良   上海交通大学

徐   亮   中山大学

赵传奇   中国科学院长春应用化学研究所

张晶晶   南京大学

宋彦龄   厦门大学

刘艺锦   南开大学

陈加余   南京大学

孙   涛   南开大学

聂   舟    湖南大学

丁宝全    国家纳米科学中心

周传政    南开大学

曲晓刚    中国科学院长春应用化学研究所

刘   涛    北京大学

汤新景    北京大学

报告题目：

生物大分子修饰识别调控和化学干预

报告摘要：

生物大分子（核酸和蛋白）动态修饰调控对生长发育过程至关重要，并与疾病发生发展密切相关。报告围绕生物大分子的甲基和酰基修饰，介绍修饰的精准识别，特异催化调控及靶向化学干预的研究进展。首先，介绍真核生物首个双链DNA 6mA去甲基化酶的发现、修饰酶家族通过催化口袋空间结构实现修饰的精准识别机制、定向进化改造修饰识别特征并发展6mA修饰编辑工具的进展；其次，介绍生命体利用修饰的特异性催化或代谢酶间接调控，促进疾病发生发展的病理机制；最后，介绍靶向修饰酶的小分子探针发现及化学干预进展。这些研究成果为深入理解生物大分子修饰调控的生物功能及病理机制提供了化学生物学研究新工具并奠定了前期理论基础。

报告题目：

面向基因表达操控的工具化核酸

报告摘要：

核酸不仅是细胞的遗传物质，还能作为重要的分子工具调节细胞的功能和行为。细胞内存在各种复杂的基因关联网络，我们利用核酸分子构筑新型化学工具，以实现对细胞基因表达的目的性调控。一方面，我们利用核酸结构的动态改变，构筑内源基因关联的人工回路，将可能为细胞引入主动防御机制，以调节其在不同环境和刺激下的响应，以应对致病性基因表达的异常行为；另一方面，我们还采用人工合成手段发展化学官能化的核酸工具，将各式新型的分子特性引入到基于核酸的分子工具中，获得多样化的不同于天然核酸行为的化学特征。这些工具化核酸将可能与细胞癌变、免疫响应等生理过程联合起来，实现对细胞功能和命运的主动调节与源头控制。

报告题目：

核酸G-四链体功能调控及应用

报告摘要：

富G核酸序列能够形成G-四链体，作为特殊核酸结构，G-四链体参与调节许多关键的生物学过程，尤其与衰老、疾病的发生密切相关，被认为是潜在的抗肿瘤、抗病毒治疗靶点。探究G-四链体识别及其功能调控规律，对相关重大疾病的诊断与治疗具有重要指导意义。我们依据G-四链体的结构特性，合成系列手性金属螺旋，证实其为一类新型的G-四链体结合试剂，并构建了小型的金属螺旋分子库，提高了G-四链体构象识别的特异性，开展了系列基于G-四链体的精准靶向的肿瘤治疗。近期发现，新冠病毒等系列病毒基因组中存在稳定的G-四链体结，深入探究了G-四链体形成机制，并证实是新的抗病毒靶标。

报告题目：

功能核酸赋能的靶向蛋白降解技术

报告摘要：

功能核酸（fDNA）因其高度特异性的识别能力和分子工程潜力，成为靶向蛋白降解的有力工具。报告将重点介绍基于功能核酸的靶向蛋白降解技术及其在生物医学领域的最新应用进展。首先，将讨论利用磷硫酸酯修饰的适配体设计的新型PROTACs系统，展示其在肿瘤特异性靶向和空间选择性降解核质运输蛋白中的应用，显著提高了抗肿瘤疗效。其次，将展示一种miRNA触发的可编程DNA编码前PROTACs系统，利用肿瘤选择性miRNA激活和光控模块，精确调控蛋白降解，实现多靶点降解。最后，将探讨基于共价适配体嵌合体的自噬降解技术，显著提高膜蛋白的降解效率，并展示其在协同肿瘤治疗中的应用潜力。这些研究成果为靶向蛋白降解技术的进一步发展提供了重要的理论依据和应用前景。

报告题目：

核酸适体亲和识别驱动的细胞外囊泡分析及其生物功能探究

报告摘要：

细胞外囊泡是一种由细胞分泌的纳米膜性囊泡，参与细胞间信息传递，在疾病诊断和治疗中具有重要作用。我们通过探究适体亲和识别表位、结合动力学、热力学性质等，发展了一种基于非天然糖代谢标记和适体协同识别的细胞外囊泡PD-L1糖基化成像方法，揭示了囊泡PD-L1糖基化在与PD-1识别的重要性。同时，通过利用非天然聚糖代谢标记为新生囊泡引入“化学时间戳”，结合核酸适体亲和识别介导的选择性点击反应，实现了免疫治疗后肿瘤新生囊泡的分离及标志物鉴定，为囊泡分离提供了时间选择性和细胞来源选择性，揭示了肿瘤细胞外囊泡在免疫治疗中呈现的双重适应性响应（敏感性和耐药性）。

报告题目：

新型天然RNA核酶的结构及其潜在临床应用价值

报告摘要：

核酶（ribozyme）是一种具有类似蛋白酶活性的催化功能的特殊RNA分子，其在上个世纪80年被首次发现，一度被认为是具有重要应用价值的小核酸，但是受限于当时的客观条件等原因错失了快速发展机遇。近年来，一些新型的核酶被发现并引起相关领域研究人员的兴趣。本报告首先介绍研究组解析的新发现的几种新型核酶的结构和催化机制，分析其功能特点以及潜在的临床应用价值。然后以原癌基因KRAS靶标为例，展示其潜在的不同于其他小核酸的应用价值。最后以构建的核酸纳米载体为例，展示其配合其他核酸分子实现肿瘤靶向治疗的潜力。

报告题目：

三链体DNA结合蛋白的调控机制与功能

报告摘要：

三链体DNA是由单链DNA与双链DNA的大沟特异性结合形成的一种三链结构。该结构在细胞内发挥重要的基因调控作用，并可导致基因组不稳定性。然而，关于细胞内三链体DNA动态的调控网络与分子机制尚未得到充分解析，极大阻碍了三链体DNA的基础研究与转化应用。为此，我们开发了一种特异性识别三链体DNA的化学探针。通过共结合介导的蛋白质捕获策略和定量质谱分析，首次系统性揭示了内源性三链体DNA互作蛋白组。这些互作蛋白具有多样化的结合特性、调控机制和分子功能。例如，HNRNPK结合内源三链体DNA中的单链DNA，激活基因表达；DDX3X解旋酶是通过解旋带有5′端突出序列的三链体DNA以防止DNA断裂。总体而言，我们的研究为深入探索三重螺旋DNA的生物学功能及其潜在的应用价值提供了重要资源。

报告题目：

ecDNA形成机制与药理清除

报告摘要：

恶性肿瘤的形成与演进往往伴随着癌基因的扩增。染色质外环状DNA (ecDNA)是近年来发现的癌基因扩增的重要载体，其存在往往提示预后不良。然而ecDNA的形成和降解机制，以及ecDNA为何会选择性地携带癌基因，这些问题尚不清晰。本研究发现 ecDNA的产生需要YY1首先结合线性DNA的两端，通过二聚形成DNA loop，YY1随后招募DNA连接酶3 (Lig3)和PARP1形成复合体，PARP1能够在Lig3上写入大量聚ADP核糖基化(PAR)修饰，使YY1结合的两个DNA位点附近产生局部酸性环境，进而使此处DNA变构为不稳定的Z型DNA。被PAR修饰的Lig3此时可以不经过DNA双链断裂，将接近的两段Z型DNA连接成环，形成ecDNA。由于肿瘤细胞中癌基因更易开放和接近，更易被YY1结合，因此ecDNA往往在癌基因周围形成。该机制中PARP1起到了关键作用，本研究进一步表明，已上市的PARP1抑制剂奥拉帕尼能够抑制ecDNA形成。同时，本研究对多种天然小分子抑制ecDNA的效果进行筛选，发现维生素D具有降低ecDNA的作用。进一步研究发现，维生素D通过其转运蛋白GC稳定了核酸酶DNase1L3的水平，DNase1L3以脂滴依赖的方式识别并降解ecDNA。本研究将为靶向ecDNA的抗肿瘤药物研发提供理论基础。