上海科技大学高得伟课题组Nat. Commun.：基于环张力释放策略实现轴手性环丁烷硼酸酯的不对称合成

通过1,2-迁移介导的不对称反应是一种常用的构建手性有机硼酸酯的方法，尽管该领域已取得了一定的进展，但现有研究主要集中于中心手性的构建（图1c）。上海科技大学高得伟课题组围绕有机硼的手性迁移化学与可控转化开展了系统研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318441.; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202312605.; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307447.; Org. Lett. 2024, 26, 1595−1600.; Trends Chem. 2024, 6, 211−212.）。基于联芳基轴手性骨架和环丁烷结构在合成化学与药物化学中的潜在应用前景，近期他们利用BCB衍生的硼酸酯复合物的高张力特性，诱导其发生1,2-迁移反应，并捕获体系中生成的匹配的二价钯非对映异构体，成功实现了一系列阻转异构环丁烷硼酸酯的高效不对称合成。值得一提的是，该过程中的动态动力学不对称转化顺利进行，对于实现高立体选择性起到了关键作用。此外，由于pinacol基团位阻效应和BCB的电子效应，导致迁移过程中形成的物种无法从endo面进攻钯（II）中间体，从而选择性地生成顺式环丁烷产物。目标产物中的C−B键将极大地促进后续的官能团转化，为构建轴手性环丁烷分子库提供了新的策略（图1d）。

图1. 研究背景和课题设想

他们制备了由双环[1.1.0]丁基亚砜(1)和PhBpin（2a）衍生的BCB硼酸酯复合物，在金属Pd催化下与联芳基三氟甲磺酸酯（3a）发生迁移偶联反应，高效制备了轴手性环丁烷硼酸酯4a（图2）。值得注意的是，在该反应中只观察到顺式的环丁烷产物。在一系列的手性配体筛选后，他们发现双膦配体L7可以取得最优的立体选择性。在此基础上，通过仔细筛选钯源和各组分的配比，产率可以进一步提高到90%。最后，以甲苯为催化剂的配位溶剂，以82%的分离收率得到93% ee的4a（核磁收率95%）。

图2. 反应条件优化

在确定反应的最优条件后，作者系统地研究了联芳基三氟甲磺酸酯3和各种芳基或烯基取代的有机硼酸酯2的底物普适性（图3）。该反应对底物3上吡啶环或萘基/苯基上不同电性的取代基都表现出很好的兼容性（4b−i）。底物上连有嘧啶、吡嗪基团时能以较高的收率和高对映选择性得到目标产物4j−k。此外，具有供电子（2n−s）、吸电子（2t−w）和电中性（2x−za）的芳基硼酸酯以及多种杂环硼酸酯（2zb−zh）都可以适用于该反应。尽管在含有烯烃官能团时，底物（2zi−zl）迁移时有可能存在竞争反应，包括1,2-迁移至张力环的σ键或烯烃单元，但该反应选择性地迁移至张力环硼酸酯复合物的C−C σ键而不是C=C键。此外，他们使用从萘普生、萜类和固醇类衍生的硼酸酯，都取得了不错的反应结果。底物中的手性环境对非对映选择性影响不大，主要是由配体来决定（4zm−zq）。

图3. 联芳基骨架、芳基、乙烯基和天然产物衍生的硼酸酯底物普适性的考察

随后，作者在进行烷基硼酸酯的底物拓展时发现对映选择性低于芳基硼酸酯，这可能是由于烷基迁移速率可能与联芳基二价钯中间体异构化的速度不匹配所导致的。在仔细考察反应条件后，使用配体L8时，可以取得优秀的对映体选择性控制和良好的收率。无论是使用线性的、环状的，还是含有苄基、烷基溴、醚、烯基、酯和酰胺基团的硼酸酯底物，都能以不错的收率和高对映选择性得到轴手性环丁烷硼酸酯。值得一提的是，该方法适用于联硼酸频那醇酯，合成轴手性偕二硼目标分子（图4）。

图4. 烷基硼酸酯和联硼酸酯底物普适性考察

在反应机理方面，他们发现当使用手性联芳基三氟甲磺酸酯3a在60 °C反应时，不发生消旋化，表明3a氧化加成生成的Pd（II）中间体可能会发生快速异构化，发生动态动力学转化过程。相反，分解的副产物3a'在60 ℃时表现出部分消旋化。由于在该反应中经常观察到3a'的生成，作者认为该副产物是在B-Ate复合物II的存在下3a分解产生的。B-Ate复合物II与ArLi和有机硼酸酯处于平衡状态，在II的存在下，3a'的产率为49%，ee为82%，这可能是由于分解速度比消旋化速度慢所致（图5a）。与此同时，使用消旋的底物3zzh反应时，未观察到偶联产物，表明该反应可能需要氮原子和金属钯配位辅助氧化加成等过程。同样，在(rac)-3zzi反应中只观察到微量的4zzi的生成，进一步表明形成一个五元环钯中间体对反应性至关重要（图5b）。随后作者进行了手性底物和不同配体的反应性的研究，研究发现当使用(R_a)-L7作为手性配体时，以43%的分离收率和91%的ee值得到目标产物4a。同时伴随着3a的分解副产物的生成，可能是由于体系中生成不匹配的Pd（II）中间体。当(S_a)-L7为手性配体时，可能是生成了匹配的Pd（II）中间体，反应能够以83%的分离收率得到几乎光学纯的目标产物4a，且3a的分解得到了明显地抑制。当使用消旋配体时，可能是两种配体的反应速度相差并不是特别大，以48%的收率和-15%的ee值得到目标产物4a，且产生了大量的副产物3a’ （图5c）。最后，非线性效应研究表明在对映选择性决定步骤中金属和配体可能是1：1配位的（图5d）。

图5. 机理实验

为了进一步证明该方法的实用性，作者对底物3a进行了放大量反应，可取得较好的收率和对映选择性。考虑到环丁烷在合成化学和药物化学中重要的应用价值，作者对产物进行了一系列的后续转化（图6），可以合成多种轴手性环丁烷分子。值得注意的是，在这些转化过程中环丁烷的立体化学得以保持。

图6. 反应放大以及转化研究

综上所述，作者发展了一种由环张力释放介导的BCB硼酸酯复合物的1,2-碳或硼的不对称迁移偶联反应，成功构建了一系列轴手性环丁烷硼酸酯。该方法适用于多种迁移官能团，包括芳基、乙烯基、烷基和硼基等官能团。此外，多种天然产物衍生的有机硼酸酯均能适用于该反应，而底物中的复杂官能团和立体环境对反应活性影响较小。作者还通过一系列机理研究，深入讨论了反应的机制及动态动力学转化过程。基于目标产物的转化进一步证明了该类化合物可作为合成化学中重要的转化砌块。

该研究成果近期发表在Nat. Commun.期刊上。上海科技大学博士研究生孙宇雯和上海工程技术大学硕士研究生赵家辉（与上海科技大学联合培养）为本文的共同第一作者，上海科技大学高得伟教授和上海工程技术大学冯煌迪教授为本文的通讯作者，上海科技大学为第一通讯单位。

高得伟，上海科技大学物质学院研究员、博士生导师。2011年本科毕业于东北林业大学，2016年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所（导师：游书力院士）。2016年至2020年先后在美国斯克利普斯研究所（合作导师：Keary M. Engle教授）和加州大学洛杉矶分校（合作导师：Yi Tang教授）从事博士后研究。2020年底建组以来，围绕有机硼的手性迁移化学与可控转化开展研究工作，以通讯作者和第一作者身份在包括Nat. Catal.（1篇），Nat. Commun.（1篇），Acc. Chem. Res.（1篇），J. Am. Chem. Soc.（5篇），Angew. Chem. Int. Ed.（3篇）等期刊发表论文23篇。研究工作受到C&E News、Trends Chem.、 Angew. Chem. Int. Ed. “Introducing...”专栏和Synfacts等专题介绍。曾获2024年Thieme Chemistry Journals Award，2021年上海市海外领军人才，2020年青年东方学者，2016年中国科学院-沙特基础工业公司奖学金，2014年中科院院长奖学金等荣誉。目前担任Science of Synthesis Early Career Advisory Board。

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