导读
正文
近日，南京大学董昊教授课题组基于“计算驱动+实验验证”的研究范式，通过调节溶液的pH实现对于两亲型七肽Ac-IHIHIQI-NH2（IIQ）的结构、形貌和荧光性质的精确控制，发现自组装结构中的多肽主链间氢键网络是其固有荧光的主要来源，且具有保守性。
本研究中，研究人员通过全原子分子动力学模拟，预测IIQ序列在从强酸到强碱的pH范围内均可以自组装成有序结构，并从原子层面阐明了结构与环境因素之间的相互作用机制。其中溶液中的抗衡离子与带电侧链之间的相互作用在强酸/碱性条件下对自组装结构的稳定性起到关键作用。
图1. 计算预测不同pH条件下多肽具有不同的自组装结构和相互作用模式
研究人员通过圆二色谱表征，证实IIQ序列在不同pH条件下均可维持其β折叠片自组装结构。与此同时，原子力显微镜等显微技术揭示了自组装结构在不同pH环境中存在显著的形态学差异；这些形态变化与多肽链的局部电荷分布及与环境的相互作用密切相关。模拟预测结果与实验验证数据的高度一致性，充分说明计算驱动方法在研究多肽自组装体结构与功能关系方面的有效性，也从原子层面揭示了pH变化如何精细调控多肽的自组装过程及其最终结构形态。
图2. 实验验证多肽自组装结构的差异性和荧光特性的保守性
本研究观察到所有自组装体系在约305 nm处均呈现出明显的荧光峰。第一性原理计算揭示了该固有荧光峰的本质，即肽链中部的主链酰胺键在致密的氢键网络保护下受激发，经历电荷转移而产生。这种由自组装导致的主链氢键网络的结构特征显著促进了分子轨道的重叠，为电荷转移过程提供了有利的条件。
进一步的研究表明，体系的荧光强度对溶液pH表现出显著的依赖性：在近中性条件下，自组装结构更为致密，则体系展现出较强的荧光强度。而分子动力学模拟揭示了pH值对自组装体主链间氢键的距离、角度以及能量分布的影响。这些参数的变化直接关联到多肽链的结构稳定性及其动态行为，进而影响体系的荧光特性。因此，溶液pH不仅调控多肽链的自组装过程，也对其荧光行为产生显著的影响。
图3. 多尺度模拟计算揭示多肽自组装诱导荧光的分子机制
在前期工作中，董昊教授课题组基于计算驱动的研究思路，研究了七肽催化pNPA水解（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 223.）和硅烷产氢（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 13488.）以及环二肽催化pNPA水解（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 17164.）的分子反应机理及层级组装机制，并系统总结了理论计算在自组装多肽催化反应机制研究中的进展（Meth. Enzymol. 2024, 697, 321.）。在上述工作基础上，课题组继续深入探索pH调控与自组装结构以及光学性质之间的内在联系，秉持计算驱动结合实验验证的研究思路，深入解析多肽层级自组装复杂过程中各因素间的相互作用关系，揭示出多肽层级自组装诱导荧光的全新机制，深化了对环境因素调控多肽自组装行为的认识，在荧光探针等生物医药领域具备潜在的应用价值。
论文信息
南京大学2023级博士生王晓雨为论文的第一作者，杨玉钦博士和硕士生杨昊琨为论文的共同第一作者，董昊教授为论文的通讯作者。
董昊教授简介
董昊，南京大学匡亚明学院教授、博士生导师。研究领域是发展多尺度的理论计算方法并结合机器学习方法，用以准确、高效的处理复杂体系的结构、性质、变化规律及调控机制。已在Science、JACS、PNAS、Nat Commun、Angew Chemie等期刊发表论文七十余篇，获批算法开发相关的计算机软件著作权三项。先后入选南京大学登峰B、江苏特聘教授、江苏省优青等，主持多项国家级、省部级科研项目，曾荣获“南京大学青年五四奖章”。
