导读
正文
手性β-氨基膦酸和β-氨基膦衍生物由于其氮和磷基团的特殊性质广泛应用于药物、农药、手性配体和手性有机催化剂中，发挥着重要的作用。但是相较于手性β3-氨基膦类化合物可以通过天然氨基酸，或者稀有金属催化不对称氢化等方式直接合成，手性β2-氨基膦类化合物的合成方法较为受限。因此，开发高对映选择性的方法合成手性β2-氨基膦类化合物具有重要的研究价值。
近年来，以廉价且易于获得的丰产金属为催化剂开发不对称氢化反应的需求日益增长。金属镍作为丰产金属之一，在不对称氢化反应中展现出了优秀的催化潜力。上海交通大学张万斌教授团队近年来一直致力于在丰产金属催化不对称氢化反应的研究，发现反应中存在催化剂与底物之间弱吸引相互作用的协同催化效应，据此成功开发了一系列高效的金属催化不对称氢化（Pd: Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 8444; Nature Commun.2018, 9, 5000; Rh: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 11505;J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 25312; Ni: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Nature Chem.2022, 14, 920;Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990;Nat. Commun.2024, 15, 5482; Co: Angew.Chem. Int. Ed.2019, 58, 15767; Cu: Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202306380; Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202416313），该作用在影响不对称催化氢化反应的活性和立体选择性方面发挥着重要作用，可以通过降低反应中关键过渡态的活化能提高反应的催化活性，或是通过仅存在于优势构象中的弱吸引相互作用增加过渡态的能量差，实现高对映选择性合成目标产物。基于此，最近该团队应用丰产金属镍催化剂实现了首例E-β-烯酰胺膦氧化合物和E-β-烯酰胺膦酸酯化合物不对称氢化反应报道。高对映选择性合成一系列手性β2-氨基膦酸酯和β2-氨基膦氧衍生物，取得了优秀的结果（图 1）。值得注意的是，在使用合成得到的E/Z-β-烯酰胺膦氧混合物作为反应底物时，同样可以得到高对映选择性产物。
图1 β-氨基膦衍生物及其合成方法
条件筛选表明，使用轴手性配体(R)-SegPhos或是具有八个叔丁基更容易和底物形成CH…HC相互作用的(R)-DTBM-SegPhos都不能得到理想的结果（entry 1,2）。使用富电子的膦手性配体(R,R)-QuinoxP*时反应也不能进行（entry 3）。使用面手性配体(S,Rp)-JosiPhos-1时反应完全转化并得到80%的ee值（entry 4）。进一步对手性配体JosiPhos筛选后发现使用(S,Rp)-JosiPhos-3反应能得到令人满意的对映选择性（97% ee，entry 6），但仅有27%的转化率。将镍盐从四水合醋酸镍Ni(OAc)2·4H2O换成对应强酸的镍盐高氯酸镍Ni(ClO4)2·6H2O和三氟甲磺酸镍Ni(OTf)2反应活性均可提高（entry 7,8），溶剂由三氟乙醇TFE换为极性更大的六氟异丙醇HFIP后活性提高的同时反应也可以得到完美的对映选择性（99% ee, entry 9）。最终经过条件筛选，作者使用(S,Rp)-JosiPhos-3作为配体Ni(OTf)2作为镍盐，六氟异丙醇作为溶剂在40 bar氢气压力下反应24小时作为反应的标准条件。
图2 条件筛选
在最优反应条件下，作者对反应的底物适用性进行了探索（图 3），底物为膦氧化合物时，大部分底物无论是α-位芳基（Ar1），苯甲酰基的芳基（Ar2），或是与磷相连的芳基（R）上具有不同取代基均能得到优异的结果，其中有13个例子能得到99% ee的完美对映选择性。接着作者对膦酸酯类底物进行了考察，也均能取得优秀的结果（86%-97% ee）。
具有顺反异构的烯烃，其不同异构体在相同体系进行不对称氢化反应时产物的对映选择性往往不同，很多甚至会得到手性相反的产物。因此，使用E-烯酰胺和Z-烯酰胺的混合物实现高对映选择性的氢化反应十分具有挑战性。为了避免合成得到不同构型烯酰胺底物的浪费，以及分离E/Z烯酰胺混合物的困难，作者尝试使用合成得到的E/Z烯酰胺混合物在该镍催化体系下进行不对称氢化反应。结果表明使用不同取代基的底物时反应均能得到优秀的收率和对映选择性（图 4，91%-96% ee）。
图3 底物范围
图4 使用E/Z-烯酰胺膦氧混合物进行镍催化不对称氢化反应
模板底物1a可以顺利的完成克级规模的放大实验得到令人满意的收率和对映选择性（图 5A）。氢化产物也可以通过进一步反应得到多种手性β-氨基膦配体，手性膦-硫脲催化剂前体，席夫碱衍生的膦氧化合物以及β-氨基膦酸类化合物（图 5B-D）。接着作者使用合成的该类β-氨基膦作为配体进行了不对称催化反应的尝试，在Pd催化不对称烯丙基化反应以及该团队之前报道的Pd/Cu双金属催化外消旋1,3-二取代烯丙基醋酸酯的动态动力学不对称转化反应中可以得到良好的结果（图 5E, F）。证明了该类新型β-氨基膦作为配体的催化潜力。
图5 克级规模反应及产物的衍生应用研究
为了验证反应机理，作者进行了一系列机理实验的研究（图 6）。在氘代实验中（图 6A），D2和普通溶剂条件下使用E-1a作为底物，加在膦氧基团α位的氢被完全氘代。在H2和氘代溶剂HFIP-D1（六氟异丙醇）条件下，β位氢的氘代率为35%。使用Z-1a作为底物时，在D2和普通溶剂条件下，其产物α-H被完全氘代，β-H也有78%的氘代率。在H2和氘代溶剂HFIP-D1条件下，其产物β位氘代率为12%。该结果表明，E-1a或Z-1a的加氢反应中，产物的α-H均来自氢气，但在第二步加氢过程中，加在E-1a的第二个氢原子主要来自于溶剂，而加在Z-1a的第二个氢原子主要来自于氢气。而在氘代溶剂的实验中产物β位氘代率下降的原因可能是镍催化剂异裂氢气后生成的H+相较于氘代溶剂中的D+要更加活泼。进一步的氢气氘气（H2/D2）混合实验和KIE实验表明Z构型底物反应中第二次裂解氢气后氢原子加在β位上是反应的决速步，而E构型底物反应中溶剂参与的质子化步骤是反应的决速步（图 6B, C）。在金属/配体比例（M/L）的控制反应中作者发现，当金属/配体是1/2时体系会生成没有催化活性的配合物1（complex 1），反应不会发生。而在体系中继续加入一当量金属则会重新生成具有催化活性的配合物2（complex 2），反应会继续进行生成相应的目标产物。
作者根据机理实验提出了可能的机理：镍催化剂I异裂氢气后生成活性镍-氢催化剂II，后通过和底物的膦氧基团配位（III）进一步迁移插入得到中间体IV，在第二步加氢时会通过不同的途径，即通过体系中的溶剂或酸发生质子化（途径A）或是通过进一步裂解氢气（途径B）得到目标产物（图 7）。
图7 可能的反应机理
作者随后对E构型底物的反应过程进行了DFT计算验证提出的反应机理（图 8），并且对反应的关键过渡态TS1进行了EDA和IGMH分析（图 9A, B），证明底物和催化剂之间的次级相互作用影响着反应的对映选择性。在对Z构型反应关键过渡态的分析中作者发现，不同于E构型底物通过膦氧基团（P=O）和镍配位，Z构型的优势过渡态TS1(R)-Z是通过酰胺的羰基和镍配位，这种配位模式使得TS1(R)-Z相较于TS1(S)-Z有更多的CH…O, NiH…O和CH…π相互作用，增加了TS1(R)-Z的稳定性（图 9C）。
图8 理论计算对镍催化E-1a不对称氢化的吉布斯自由能分析
图9 对关键过渡态的DFT计算分析
总结
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