早在上个世纪，复杂化学体系的概念就已提出，但聚焦到合适的研究载体并基于当下科学仪器的水平进行观测，一直是该领域的难题，主要是由于自组织的分子系统具有“多目标、多属性、多层次、多变量”等特点，从而使得复杂化学体系的研究表现出众多极富挑战性的难题——起始组分多，活性中间体多，波谱复杂，信号重叠，动静相伴，次序操控难，这也成为研究者合理设计出相关研究载体的难点！吴安心教授课题组长期以来专注于对小分子系统形态——具体且可试验的模式进行探索，历经二十余载，相继构建“多样性化学试剂组合系统”；“多样性有机单元反应组合系统”，开创了“I2-DMSO组合试剂系统介导下构建杂环合成工具箱”的研究（Org. Chem. Front., 2024, 11, 2665-2692; Chem. Commun., 2024, 60, 14318-14331），“自组织反应网络”的研究（Tetrahedron, 2024, 166, 134210），以及“天然产物自组织全合成反应系统”的研究（Chem. Commun., 2024, 60, 12803-12815）！从而把“复杂化学体系——自组织分子系统”研究领域具体化和应用化！实际上，多样性超分子组合系统；多样性金属催化剂组合系统；多样性小分子杂合聚集功能系统；多样性生物分子组合系统等研究方向依旧是令人迷恋而神秘的课题方向（图1）！
吴安心教授课题组过往20多年设计“I2-DMSO组合试剂系统介导下构建杂环合成工具箱”策略中，主要基于成键反应和环化策略开发出大量杂环合成的新型反应例证，但基于断键反应来设计构建杂环的研究例证相对匮乏，尤其是芳香杂环的断键解构过程，成为课题组亟待探索并解决的研究方向。近日，该团队将芳香杂环的优先断键开环、再重构成键的骨架迁跃策略去高效构筑复杂的多氮稠环骨架纳入到I2-DMSO组合试剂系统介导下进行，即基于5-羟基吡唑C=N键的开环重构策略实现其环升级形式的骨架编辑，成功构建吡唑并吡啶并哒嗪的5/6/6多氮稠杂环骨架，不仅丰富了I2-DMSO组合试剂系统介导下合成杂化案例，同时也突破了吡唑的开环骨架编辑挑战性课题（图2）。相关成果发表于Nature Communications (DOI: 10.1038/s41467-024-55312-9；Nat. Commun. 2024, 15, 10907.)。 ![]()
根据文献调研发现，对五元杂芳烃（包括呋喃、咪唑、噁唑、吡咯、噻唑、噻吩等）也都报道了个例性骨架编辑，而对于具有显著的药效团特性的吡唑，其解构开环相对有限。尽管吡唑的解构过程已经发展了近60年，但它还不能绕过N-N键裂解（图3 A和B）。可以理解的是，这些开创性的贡献选择了吡唑环体系中键能最低的N-N键作为裂解的切入点（键能：N-N键，~159 kJ/mol；N-C键，~305 kJ/mol，N=C键，~615 kJ/mol）。作者认为，在吡唑环的开环过程中避免破坏N-N键不仅在合成上有价值，而且在机理上也很有挑战性，从而使得产物中能继承这种难以形成但易于断裂的化学键。为了解决这个问题，作者设计在吡唑的C5处引入一个辅助羟基，以实现两个基本目的：（a）增加吡唑环的电子云密度，产生一个高活性的C4亲核位点，增加环加成反应的可能性；（b）赋予吡唑通过互变异构自发进行去芳构化的能力。然而据报道，在DMSO等非质子溶剂中，5-羟基吡唑更倾向于不利于反应的芳香性的酚型结构（I），且核磁共振谱证实了这一点。作者认为有质子酸存在的DMSO中，通过质子的1,5-H迁移，互变异构体平衡可能发生改变，从而有助于吡唑暂时摆脱芳构化状态，形成推拉电子结构的烯胺酰胺类型的III，导致C=C双键富电子且分布不均匀，进而有可能被分子间环加成反应所捕获。基于作者前期开发的I2-DMSO合成工具箱的大量研究案例，他们认为在I2-DMSO体系存在下使用芳基乙酮和5-氨基吡唑将直接产生氮杂烯基亚胺酮作为氮杂-[4+2]环化的理想前体；从而与互变后的5-羟基吡唑发生区域选择性的[4+2]环化过程获得中间体IV，然后由于C3-H的高反应性而被氧化成共轭程度更大的V，前芳香化中间体V将经历芳构化驱动的C-N键消除裂解开环以得到VI，从而形成吡啶环。作者认为，中间体V直接氧化芳构化获得副产物吡啶并吡唑酮应该是比消除更慢的步骤。最后，开环形成的自由酰基肼和芳基乙酮预留的酮羰基（hook）能刚好反应关环，实现吡唑并哒嗪-6-酮骨架的一锅法合成（图3C）。我们认为，这种骨架编辑不仅是一个传统的环扩展，也不是一个解构功能化，而是一个名为环升级的独特模型。在这里I2-DMSO试剂与过氧化二叔丁基（DTBP）一起用作该环升级反应的反应试剂。超过85个不同的实例说明了5-羟基吡唑转化为5/6/6多氮稠杂环的过程。 ![]()
图3. 吡唑开环重构策略—环加成诱导骨架编辑的背景和设想随后，作者以苯乙酮、5-氨基-1-苯基-3-甲基吡唑和5-羟基-1-甲基吡唑为模型底物对反应条件进行优化，最终发现三者投料比为1.2:1:1的情况下，添加1.0当量碘和2.0当量的过氧化二叔丁基（DTBP），在DMSO溶剂中100 ℃反应4h即可以75%的分离收率得到目标的开环重构产物4a。随后，作者考察了芳基和烯基乙酮的底物兼容性（图4）。首先，对于苯乙酮各位点取代的烷基、烷氧基和甲硫基均能以良好的的收率转化成目标产物(4a-4i)。其中，对于含有敏感基团-TMS的苯乙酮也能兼容于转化反应中(4h)。值得一提的是，对甲氧基苯乙酮所获得的产物4e的真实结构也得到了X-射线单晶衍射的确切证实。各位点和多个卤素取代的苯乙酮也都能顺利得到产物(4j-4p)。值得注意的是，吸电子基类的-CF3,-OCF3,-CO2Me, -CN, -NO2和-SO2Me取代的苯乙酮都能顺利转化成目标分子(4q-4x)。幸运的是，对于稠环的萘和芴，以及各种杂环结构的乙酰基化合物也能兼容于该反应(4y-5j)。进一步地，对于各类芳乙烯基乙酮作为底物时，也能以中等反应收率获得目标产物(5k-5p)。最后对于含有两个C=C双键的苯丁二烯基乙酮也能顺利转化成目标产物(5q和5r)。 接着作者考察了各种取代的5-氨基吡唑和其它烯胺，以及5-羟基吡唑类底物的普适性（图5）。对于5-氨基-N-苯基吡唑的苯环上连有甲基、甲氧基和卤素的底物，均能以良好的收率获得目标产物(5s-5y)。对于缺电子的硝基苯基和邻吡啶基取代的氨基吡唑，也能以中等收率转化为目标分子(5z和6a)。诸如Me、H、t-Bu、Cy、Bn和CH2CO2Et等N-烷基的氨基吡唑，也能以中等至较好的收率获得目标产物(6b-6h)。而对于3-环丙基以及3-位无取代基的5-氨基吡唑也能实现目标分子的构建(6i-6l)。值得注意的，对于空间拥挤的3-叔丁基和3-苯基的5-氨基吡唑，在反应中也能实现羟基吡唑的开环重构(6m和6n)。令人高兴的是，对于5-氨基-3-甲基噁唑和3-氨基-1-甲基吡唑代替5-氨基吡唑作为底物时，能顺利的获得预期的目标产物(6o-6r)。最后，使用6-氨基尿嘧啶作为底物，能以较高收率获的6/6/6稠环分子骨架(6s和6t)。接下来，作者考察了几种5-羟基吡唑的反应适用性，对于5-羟基吡唑的1-号位是N-氢、N-苄基和N-苯基的底物，均能以较好的收率获得羟基吡唑环升级的目标产物(6u-6x)。值得注意的是，如果5-羟基吡唑的3-号位是甲基取代的结构，建议使用不添加DTBP作为氧化剂，环加成时增加了反应的位阻致使其产率偏低；另外，产率降低的可能原因是产物中的甲基处于吡啶环邻位，容易被过度氧化产生副产物所致(6y-7b)。而对于3-苯基-5-羟基吡唑，可能由于位阻效应导致反应无法完全进行。 为了进一步验证该方法实用性，作者使用DIC和DMAP缩合剂将薄荷醇、冰片、金刚烷胺、丙磺舒、莰烷酸和布洛芬这些天然产物或者药物分子，构建成含有酯基或酰胺结构的苯乙酮作为反应底物，均能顺利的获得活性分子修饰的目标多氮稠杂环(7c-7h)，反应中敏感基团酯基和酰胺键也都能耐受，且未发现消旋化的手性中心（图6 A）。作者还将对溴苯乙酮和二甲基-5-氨基吡唑的反应(4n和6b)放大到8.0 mmol的克级规模，其分离收率仅有略微下降（图6 B）。紧接着，作者用钯催化偶联反应将产物4n上修饰了苯乙炔基和磷酰基，产物分子都展现出良好的耐受性（图6 C）。最后将具有酰胺结构的分子6i在三氯氧磷的作用下，能高产率的将羟基转化为氯原子，从而也将产物转化成了全芳香性的吡唑并吡啶并哒嗪骨架10（图6 D）。 为了探究反应的历程，作者随后进行了一系列的机理验证实验（图7）。首先，α-碘苯乙酮(1ad)和苯基酮醛水合物(1ac)被鉴定为反应中间体（图7 a和b）。此外，深入研究苯基酮醛水合物(1ac)作为底物时的转化情况，在没有I2的情况下与2a和3a反应，产率会下降至52%；而当同时没有I2和DTBP存在时，几乎不能获得产物。而当仅用HI作为添加剂，目标产物产率能达到65%。说明这个转化过程中酸度和碘浓度都很重要都十分关键，而DTBP的存在则可以提升反应产率（图7b）。随后，作者尝试了三种自由基捕获试剂对于反应的影响，作者认为C-N的裂解开环过程应该不是自由基驱动的反应历程（图7c）。 根据探究实验和相关文献的支撑，作者提出了一个可能的反应机理，通过使用氘代苯乙酮作为反应机理的探针，并且得到了原位高分辨质谱的进一步的支持（图7d）。由氘代苯乙酮启动的多米诺反应由碘代反应和Kornblum氧化产生苯基乙二醛中间体1ab-D，随后5-氨基吡唑的C-4位对1ab-D进行亲核加成以获得中间体A，紧接着A发生消除脱水获得烯基亚胺结构的双烯体B。与此同时，在质子酸催化下，3a进行1,5-氢迁移产生了瞬时脱芳构化的互变异构体，以用于氮杂的极性[4+2]环化反应获得中间体C。而HRMS强有力的证实了C-3和C-4位的C-H键氧化优先于C-N键的氧化，胺缩醛中间体D的生成则使得六元环更趋近于芳香性的吡啶环，吡啶环的芳构化动力和在质子协助下从而驱动了C-N键的消除开环，以获得中间体F。最后，开环得到的游离氨基会和羰基脱水得到最后的6/6/6稠环分子骨架4a，从而完成羟基吡唑向稠杂环的骨架编辑。综上所述，吴安心和向嘉辰团队报道了一种使用芳基乙酮、5-氨基吡唑和5-羟基吡唑的多组分反应，以合成吡唑并吡啶并哒嗪-6-酮骨架。它为吡唑骨架编辑提供了一个独特的范例，其中5-羟基吡唑作为新生成的6/6稠合双环的五原子系链。该反应由I2-DMSO试剂体系所实现，并由DTBP促进转化，具有高产率和良好的官能团相容性，因此可以以模块化的方式获得具有药用价值的富含氮原子的三环化合物。机理研究支持[4+2]环化和C-N键的芳构化驱动的消除反应是实现转化的关键。在我们的条件下，吡唑核心中最弱的N-N键的先断开完全被避免。我们预计我们的环升级策略将扩展到其他芳香族化合物。 该工作以“Transforming an azaarene into the spine of fusedbicyclics via cycloaddition-induced scaffold hopping of 5-Hydroxypyrazoles”为题发表在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-024-55312-9; Nat. Commun.2024, 15, 10907.）上。第一作者为华中师范大学2021级博士研究生周游，通讯作者为华中师范大学吴安心教授和东南大学向嘉辰副教授。研究工作得到了国家自然科学基金（22171098和22301035）的大力资助；同时也获得了成都硅宝科技股份有限公司的大力支持。
吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I2-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成届受到高度赞誉和广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文200余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chin. Chem. Lett., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front., Chin. J. Chem., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士6名、硕士9名。
吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持国家自然科学基金重点与面上项目十余项。向嘉辰，东南大学化学化工学院副教授，博士生导师。2012 年本科毕业于华中师范大学（化学与生物学基地班）。2018 年于华中师范大学获得博士学位，导师为吴安心教授。2017-2018 年期间，在中科院上海有机化学研究所联合培养，师从游书力院士。2018-2020 年，在瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）从事博士后研究，合作导师为祝介平教授。2021 年 03 月至今于东南大学工作。现以第一作者/通讯作者身份在Nat Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., J. Org. Chem., 等国际权威期刊上发表论文二十余篇。
文献详情：
Zhou, Y., Lei, SG., Abudureheman, B. et al. Transforming an azaarene into the spine of fusedbicyclics via cycloaddition-induced scaffold hopping of 5-Hydroxypyrazoles. Nat Commun 15, 10907 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-55312-9
