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当下,全球有约5500万人正经历痴呆症的困扰。到2050年,痴呆症患者数量预计会进一步达到现在的3倍,其中60%-70%的病例都属于阿尔茨海默病(AD)。过去通过分析AD患者的大脑组织样本,科学家已经知道AD患者脑中会出现淀粉样蛋白斑块以及病理性tau蛋白缠结,但有关神经元的细节变化仍存在许多空白。
就在今日《自然》杂志的最新论文上,来自麻省理工学院的蔡立慧教授和Manolis Kellis教授合作追踪了AD患者跨越多个脑区的神经细胞细节,基于此绘制出的独特大脑图谱展示了AD患者与健康人之间大脑细胞的基因表达差异,以及神经细胞活动、神经回路存在哪些不同。这些差异可能造就了AD患者格外脆弱的神经细胞基础,也是疾病症状产生的潜在根源,研究结果为AD治疗靶点提供了全新信息。
此次实验中,研究团队收集和分析了来自数十名志愿者去世后大脑样本的130万个皮层细胞,涉及到前额叶皮层、内嗅皮层、海马体等六个脑区,这些细胞都被进行了单核RNA测序,用以确认它们的基因活动,以及基因通路活跃性。总体来看,作者共识别出76种细胞类型,包括一些区域特异性的星形胶质细胞亚型,此外丘脑中还存在一组独特的抑制性神经元,与经典抑制神经元具有不同。
由于这些志愿者生前只有部分患上了AD,作者可以进一步将AD患者与其他个体的分析结果进行比较。他们发现,AD患者的部分兴奋性或抑制性神经元可以归类于脆弱群体,这些脆弱神经元很容易从某些脑区中丢失或失去原有特征,从而导致大脑功能障碍。
举例来说,AD患者通常会经历记忆功能衰退,作者发现与记忆形成、储存与记忆再现至关重要的海马体、内嗅皮层中存在一些微妙的变化。AD患者的海马体中有1种兴奋性神经元出现了显著减少,而内嗅皮层中达到了4种。
图片来源:123RF
对基因和回路的分析显示,这些丢失的神经元基本都与一个名为reelin的蛋白产生了联系。在这一特殊的回路下,这些神经元原本有的会产生reelin蛋白,有的则会受到reelin蛋白信号的影响和调节。
2023年,学术经纬曾报道过有关家族性AD的特殊案例,由于早老素1(PSEN1)基因的一个特殊突变,让哥伦比亚的派萨人家族成员难逃患上早发性AD的命运。不过,有一名男子逃脱了这种诅咒,没有早早产生AD或其他痴呆症,研究人员发现,正是他大脑中增强的reelin蛋白发挥了保护作用。
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作为一种调节脑细胞功能与发育的蛋白,近些年reelin还被发现或可保护神经元或帮助受损细胞恢复。作者认为,AD患者很可能因为丢失掉reelin相关的神经元加速了认知功能障碍。
▲AD患者大脑中表达reelin蛋白的兴奋性神经元显著减少(图片来源:Tsai Lab/ MIT Picower Institute)
除了reelin信号相关神经元,星形胶质细胞也是值得关注的对象。作者发现这类细胞与抗氧化、胆碱代谢相关基因越活跃,个体的认知弹性更强,有助于维持更好的认知功能。蔡立慧教授和同事曾在《科学-转化医学》发文指出,补充胆碱可以增强星形胶质细胞功能,应对APOE4突变造成的脂质功能失调。
▲AD患者大脑的认知弹性减弱(图片来源:Tsai Lab/ MIT Picower Institute)
作者指出,这些发现仅仅只是这海量数据蕴藏宝藏中的冰山一角,其中仍有许多信息有待挖掘。为此,研究团队将数据与分析工具公开在Kellis实验室网站:https://compbio.mit.edu/ad_multiregion供全球各地的研究者进行探索,这也将使我们进一步解开AD的未知谜团,加速更多AD疗法研发。
参考资料:
[1] Study across multiple brain regions discerns Alzheimer’s vulnerability and resilience factors. Retrieved July 23, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1051889
[2] Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07606-7
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