中山大学曾晓雯团队EST|F-53B小鼠妊娠期暴露的生理药代动力学(PBPK)模型构建与孕妇血液浓度预测

文摘   2024-11-01 08:04   北京  

文章信息

第一作者:张婧

通讯作者:曾晓雯教授,周韋均教授
通讯单位:中山大学,加州大学河滨分校

https://doi.org/10.1021/acs.est.4c05405

亮点

• 首次描述了F-53B小鼠妊娠期暴露的毒代动力学特征。

• 率先构建了F-53B小鼠妊娠期暴露的生理药代动力学(PBPK)模型。

• PBPK模型能准确预测孕妇血清F-53B浓度,为敏感人群F-53B暴露健康风险评估提供理论支持。

研究进展

氯化多氟醚磺酸盐(F-53B,主要成分为6:2 Cl-PFESA)自1970年首次合成以来,在中国被作为全氟辛烷磺酸盐(PFOS)的替代品,广泛应用于多个工业领域,如铬雾抑制剂生产等。然而,F-53B的环境分布及其潜在的生态毒性和健康风险日益受到研究者的关注。研究表明F-53B不仅在空气、地表水和沉积物等多种环境介质中广泛存在,而且能在血清、胎盘组织和母乳等多种人体生物样本中被检出。虽然目前越来越多的研究报导了F-53B的潜在毒性,但由于缺乏详细的毒代动力学数据,对污染物的吸收、分布、代谢和排泄过程了解不清,限制了人群F-53B暴露健康风险评估工作的深入开展。本研究旨在建立小鼠F-53B妊娠期暴露的生理药代动力学(PBPK)模型,为开展生命早期F-53B暴露的健康风险评估提供支持。

1 妊娠期F-53B暴露的毒代动力学特征

对妊娠13天的孕鼠分别进行单次F-53B经口灌胃染毒和尾静脉注射染毒(浓度为80 μg/kg),96小时后孕鼠和胎鼠组织中F-53B的浓度分布排序为:孕鼠肝脏>孕鼠血浆≈孕鼠肾脏>胎脑>胎盘≈羊水≈孕鼠肠道>胎肝>孕鼠其他组织(图1)。其中,肝脏是孕鼠F-53B的主要蓄积靶器官,胎脑是胎鼠的主要蓄积靶器官。此外,F-53B与血浆白蛋白的结合实验表明F-53B在体内主要以与血浆白蛋白结合的形式存在,经口灌胃和尾静脉注射染毒后F-53B与孕鼠血浆白蛋白的结合率分别为98.70%和99.54%。

图1 孕鼠和胎鼠组织中F-53B分布的百分比

注:通过(A)经口灌胃和(B)尾静脉注射染毒F-53B 96小时后,F-53B在孕鼠和胎鼠中的分布百分比,不同颜色代表不同组织/器官。

2 妊娠期F-53B暴露的小鼠PBPK模型建立与评估

在妊娠期小鼠F-53B暴露毒代动力学实验数据的基础上,本研究进一步建立了PBPK模型。该模型能模拟F-53B在体内的分布、代谢和排泄过程,为机体F-53B内暴露的预测提供了强有力的工具。母体模型包含血浆、肝脏、肾脏、脂肪、乳腺、胎盘和其他组织共7个隔室,各隔室通过循环系统相连。胎儿亚模型包括血浆、胎脑、胎肝、羊水和其他组织共5个隔室(图2)。使用孕鼠血浆、孕鼠肝脏和胎脑的F-53B浓度来校准模型,通过调整模型参数提升拟合度。模型在校准数据集中表现出良好的预测能力,调整后的决定系数达到0.68,其中72%和80%的模型预测值分别落在观测值的2倍和3倍误差范围内(图3)。为进一步验证模型的准确性,我们还比较了F-53B染毒96小时后,孕鼠脂肪、胎肝和羊水等组织浓度的模型预测值与实验观测值的差异,结果显示模型能够较好地预测F-53B在孕鼠与胎鼠体内的分布情况。
图2 妊娠期PBPK模型示意图
图3 PBPK模型校准和评估结果

注:(A)对观察值(x轴)与预测值(y轴)之间拟合优度的评估;(B)孕鼠体内F-53B浓度的预测值与观察值比率。

3 模型敏感性分析与人群外推

本研究对PBPK模型进行了局部敏感性分析,以识别影响孕鼠和胎鼠体内F-53B分布情况的敏感参数。使用不同组织和器官的曲线下面积(AUC)作为指标,参数的归一化敏感性系数(NSC)绝对值≥0.3即表明该参数对模型有显著影响。结果显示,孕鼠体重、孕鼠其余组织分配系数和胎盘转运速率常数分别是影响F-53B在孕鼠和胎鼠体内分布的重要因子(图4)。

图4 PBPK模型参数的归一化灵敏度系数

注:以(A)孕鼠血浆、肝脏和胎盘中,以及(B)胎鼠血浆、大脑和肝脏中F-53B的AUCs为指标,对模型参数进行评估。图中仅展示了NSC绝对值≥0.3的参数。

为了将小鼠妊娠期PBPK模型外推到人类,本研究使用蒙特卡罗法模拟了1,000个个体的生理参数,以表征人群的异质性与生理差异。通过归纳文献报道的中国人群经膳食暴露的F-53B估计每日摄入量,利用建立的PBPK模型来预测孕妇血液和胎儿脐带血的F-53B浓度,并与已发表文献的数据进行对比。研究结果表明PBPK模型可以精准地预测孕妇血液F-53B的浓度(中位数:1.43 ng/mL vs. 1.66 ng/mL),但是对于脐带血的预测浓度值偏高(中位数:2.75 ng/mL vs.0.59 ng/mL),这可能与缺乏胎鼠体内F-53B的具体毒代动力学数据,以及缺乏胎盘转运和肝肠循环等关键生理过程的行为参数有关,本模型无法很准确地预测胎儿脐带血F-53B的浓度(图5)。

图5文献报道孕妇血液和脐带血F-53B浓度与PBPK模型预测数据的对比直方图

建议未来的研究可进一步优化PBPK模型中胎盘转运和肝肠循环等关键参数,结合体内外实验数据,进一步开展F-53B暴露的敏感人群健康风险评估工作。本研究建立的PBPK模型也能为其他全氟化合物妊娠期暴露的药代动力学研究提供了理论基础和计算框架,为全氟化合物的环境风险管理和决策提供理论支持。

作者介绍

曾晓雯,中山大学公共卫生学院,教授/博士生导师,劳动卫生与环境卫生学系主任。入选国家高层次人才特殊支持计划青年拔尖人才,广东省杰出青年科学基金获得者。主要研究方向为大气环境和新污染物的健康效应。目前已主持国家重点研发计划国际合作项目和国家自然科学基金项目等11项省部级以上科研项目。目前以第一作者/通讯(含并列)作者发表SCI论文50余篇;参编5本专著/教材;目前担任广东省环境诱变剂学会秘书长。

通讯邮箱:zxw63@mail.sysu.edu.cn

周韋均,加州大学河滨分校环境科学系,助理教授/博士生导师。主要研究方向为生物信息学,包括基于生理的药代动力学(PBPK)模型的发展,并将模型应用于多个领域,包括化学风险评估、食品安全和纳米药物递送。

通讯邮箱:weichunc.chou@ucr.edu
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