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【一分钟秒懂要点】
1、骨髓血管内皮祖细胞（EPC）作为骨髓微环境的重要组分，对于正常造血调控发挥着重要作用。本团队前期系列工作通过多个临床疾病模型，确证了骨髓EPC在血液疾病患者中具有重要的造血调控作用。但是，化疗如何使得骨髓EPC从初诊时支持白血病转变为在完全缓解（CR）时支持正常造血及其调控机制尚待深入阐明。
2、本研究解析了骨髓EPC在初诊AML患者、AML-CR患者以及健康人中的数量、功能和转录组特征的差异，首次揭示了骨髓EPC重塑是促进AML-CR后正常造血再生修复的新机制，并探索建立了通过改善EPC重塑促进化疗后正常造血重建的新方法。因此，本研究对于促进肿瘤化疗后正常造血再生修复新策略的建立具有重要理论意义和临床转化价值。
3、本研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金项目等基金资助。
通讯作者
黄晓军 院士
中国工程院院士，教授，主任医师，博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心主任
北京大学血液病研究所所长
北京大学人民医院血液科主任
简历请点击：国家中心PI：黄晓军
共同通讯作者
孔圆 教授
教授，研究员，博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院
国家血液系统疾病临床医学研究中心 转化中心主任
造血干细胞移植北京市重点实验室副主任
简历请点击：国家中心PI：孔圆
第一作者
邢通 博士研究生
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院血液科
北大清华生命科学联合中心
2019级博士研究生
导师：黄晓军院士
副导师：孔圆教授
共同第一作者
胡利娟 主治医师
医学博士，主治医师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院血液科
北京大学血液学系秘书
中国中西医结合学会血液学专委会秘书
北京市医学会血液学分会秘书
主持国家自然科学基金面上项目、青年项目，中国博士后科学基金等
急性髓系白血病化疗后造血干细胞损伤与修复调控机制是亟待解决的科学问题
急性髓系白血病（AML）是严重危害人类生命健康的重大血液疾病，尽管化疗能使大多数AML患者达到CR，但仍然会导致骨髓抑制和造血重建不良等并发症，严重威胁患者的疗效和生活质量。在骨髓微环境中，正常造血干细胞（HSC）和白血病干细胞（LSC）处于互相竞争状态，AML通过改变骨髓微环境抑制正常造血；当AML患者化疗达到CR时，HSC先于LSC恢复正常造血。这些临床现象提示：在疾病状态下，化疗在杀伤LSC的同时，可能通过重塑骨髓微环境促进HSC再生修复。但是，化疗如何使得骨髓微环境从初诊AML时支持白血病转变为在CR时支持正常造血，以及如何通过改善骨髓微环境促进化疗后正常造血重建是亟待解决的重要科学问题。
黄晓军院士、孔圆教授团队通过多个临床疾病模型，确证了血管内皮祖细胞等骨髓微环境组分具有重要的造血调控作用
国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学血液病研究所、北京大学人民医院黄晓军院士、孔圆教授团队，通过移植后造血重建不良（2013Biol Blood Marrow Transplant、2015Bone Marrow Transplantation、2016Blood、2018AJH、2020EBioMedicine、2022Haematologica、2024Cancer Lett等）、激素耐药型免疫性血小板减少症（2018 Blood）及再生障碍性贫血（2023Sci China Life Sci）等多个临床疾病模型，确证了骨髓EPC在血液疾病患者中具有重要的造血调控作用，为血液疾病的发病机制及防治研究提供了新思路和新靶点，也为本研究的开展奠定了坚实基础。
首次揭示化疗重塑AML的骨髓EPC，NAC进一步改善缓解后骨髓EPC功能，为促进化疗后正常造血再生提供了新策略
2024年12月30日，北京大学人民医院、北京大学血液病研究所、国家血液系统疾病临床医学研究中心黄晓军院士、孔圆教授作为共同通讯作者，邢通、胡利娟作为共同第一作者，在Nature Communications杂志发表了题为“Bone Marrow Endothelial Progenitor Cells remodelling facilitates normal hematopoiesis during Acute Myeloid Leukemia Complete Remission”的研究论文，揭示了骨髓EPC重塑是促进AML缓解后正常造血再生修复的新机制。
为了探究初诊AML患者和CR患者以及健康人骨髓EPC的特征差异，本研究通过前瞻性临床队列研究解析了初诊AML患者EPC（AML-EPC）、AML-CR患者EPC（CR-EPC）以及健康人EPC（HD-EPC）的数量和功能，包括骨髓EPC的ROS水平、凋亡率、通透性、成管和迁移能力、及其对HSC支持能力和对白血病细胞的支持能力等。与初诊AML-EPC相比，化疗后CR-EPC的数量和功能发生重塑更接近正常水平，具体表现为：EPC的数量减少，ROS水平下降，迁移和成管能力下降。更为重要的是，与初诊AML-EPC相比，CR-EPC对正常HSC的支持能力得到部分恢复，而对白血病细胞的支持能力下降。通过AML小鼠化疗模型进一步证实了上述AML患者化疗后的骨髓EPC数量和功能改变。因此，化疗能够重塑AML骨髓EPC的数量、功能，使其更接近正常骨髓EPC。
虽然化疗重塑了AML患者骨髓EPC，但是仍与正常骨髓EPC存在一定差距，具体表现为骨髓CR-EPC数量减少和功能损伤，特别是活性氧（ROS）水平增高。在前期工作中，本团队将ROS清除剂（NAC）“老药新用”成功转化应用于造血重建不良患者的临床防治，通过前瞻性单臂临床试验（2019Blood Adv）以及前瞻性开放、随机对照III期临床试验（2022BMC Med），证实NAC通过改善移植后骨髓EPC重建促进移植后白血病患者造血重建的安全性和有效性。在团队前期工作基础上，本研究通过化疗后AML-CR患者原代EPC的体外实验以及AML化疗小鼠的体内实验，证实NAC能够进一步改善化疗后骨髓CR-EPC的数量和功能重塑，从而促进化疗后正常造血的再生修复，且对白血病进展无明显影响。因此，本研究为促进化疗后正常造血再生提供了潜在的治疗新策略。
为了揭示NAC改善CR-EPC功能的分子机制，本研究比较了骨髓AML-EPC、CR-EPC、HD-EPC的转录组特征，以及NAC处理前后骨髓CR-EPC的转录组特征。转录组测序结果与EPC功能结果一致，发现与初诊AML-EPC不同，AML-CR患者骨髓EPC转录组特征更接近于正常骨髓EPC，但仍存在部分差异。NAC可能通过抑制ROS-p53通路改善CR-EPC重塑，从而促进化疗后正常造血重建。
原文链接：
（来源：国家血液临床医学研究中心）
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