News of ASH丨CD20×CD3双抗新瞻（上）

文摘 2025-01-04 20:15 北京

编者按

在2024年第66届美国血液学会（ASH）年会上，全球血液学领域的精英们共同分享了众多广泛而前沿的学术进展，彰显了血液学领域的蓬勃生机与无限的发展潜力。在众多引人瞩目的创新疗法中，CD20×CD3双特异性抗体作为一类新型治疗手段，展现出一定的疗效。鉴于该领域的快速发展和广泛的临床需求，《血液时讯》特设CD20×CD3双抗专栏，分享这一前沿领域的最新研究成果与未来发展趋势，为广大读者提供宝贵的学术资源与洞见。

Oral 988研究内容

研究背景

CD20xCD3双特异性抗体格菲妥单抗（Glofit）可结合并重定向T细胞以消除B细胞。维泊妥珠单抗（Pola）是一种靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC），其作用机制与格菲妥单抗互补。此前，开放标签、多中心、Ib/II期研究（NCT03533283）中，格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗在R/R LBCL患者中已经显示出持久的疗效和可控的安全性。本研究在先前已确认的II期推荐剂量下（Glofit 30mg），联合使用Pola，在包括高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）和既往接受过嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的更多R/R LBCL患者中，报告了更新结果和更长时间的随访数据。

研究设计

研究方法

患者于第1周期（C）第1天（D）接受1000mg奥妥珠单抗预处理（Gpt），以减轻细胞因子释放综合征（CRS）的风险，该预处理在首次给予格菲妥单抗前7天进行。维泊妥珠单抗以1.8 mg/kg的剂量在C1D2和C2-6D1给药，21天为一个周期；格菲妥单抗则在C1以逐步加量的方式给药（D8，2.5 mg；D15，10 mg），随后在C2-12的D1以目标剂量30 mg给药，21天为一个周期。除非患者因疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意而停药，否则将给予维泊妥珠单抗固定治疗6个周期和格菲妥单抗固定治疗12个周期。

本研究的主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的最佳客观反应率（Best ORR），以及最大耐受剂量（MTD）和/或2期推荐剂量（RP2D）。关键次要终点为疗效，具体包括由研究者（INV）评估的最佳ORR、缓解持续时间（DoR）、CR持续时间（DoCR）、由IRC和INV评估的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。此外，还将评估药物的安全性。在探索性研究方面，将关注循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，以进一步了解格菲妥单抗对肿瘤生物标志物的影响及其与疗效和安全性之间的关系。

研究结果

截至临床数据截止日期（CCOD；2024年9月2日），129例患者接受了至少1剂药物治疗，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）57例、高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL），44例、转化的滤泡性淋巴瘤（trFL）26例、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）2例。中位年龄为67岁（范围：23-84岁）。中位既往治疗线数为2线（范围：1-7），71%（92/129）对既往治疗的最后一线方案耐药。22%既往接受过CAR-T细胞治疗（n=28；其中22例患者难治）。43%的患者完成治疗（n=56），7%的患者仍在接受治疗。50%（64/129）的患者中断治疗，主要是由于疾病进展（33%）。

在128例可评估疗效的患者中，根据Lugano 2014标准，INV评估的ORR达80.6%，CR率为62%。按组织学分类，DLBCL的最佳ORR和CR率分别为84.2%（48/57）和61.4%（35/57）；HGBCL分别为79.5%（34/43）和65.9%（28/43）；trFL分别为73.1%（19/26）和53.8%（14/26）；PMBCL的ORR和CR率均为100%（2/2）。在既往接受过CAR-T细胞治疗的患者（n=28）中，ORR为75%，CR率为50%。

中位随访时间为28.2个月时，总体中位PFS达12.3个月（95%CI：8.8-23.5）。在所有组织学类型中，均观察到显著的DoCR和PFS获益：DLBCL的中位PFS为10.4个月（95%CI：7.0-22.8），trFL为9.6个月（95%CI：5.1-33.0），HGBCL为15.5个月（95%CI：9.3-NR），三组的中位PFS随访时间分别为26.3、30.3和9.3个月。中位DoR达21.9个月（95%CI：14.3-37.8），中位DoCR达37.8个月（95%CI：24.1-NR），且24个月时64%的CR患者仍处于缓解状态。

中位OS为33.8个月（95%CI：20.6-NR），24个月OS率则达到54.3%，表明Glofit+Pola的无化疗方案能够为R/R LBCL患者提供较长的生存时间，并且有超过半数的患者在接受治疗2年后仍然存活。

特别关注的AE事件数据

安全性方面，不良事件（AE）特征与已知各单药的毒性特征相符。最常见的AE是CRS（44.4%），根据美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）标准大多数为1-2级（1级27.8%，2级15.1%）；58.9%的患者发生3-4级AE，主要为中性粒细胞减少症。60%的患者发生严重AE，8%的患者发生5级AE，其中5/10例由COVID-19导致。共有11%的患者因AE而停用格菲妥单抗，其中3/14例由COVID-19导致，1例患者因COVID-19肺炎停药；5%的患者因格菲妥单抗相关AE而停药，5%的患者因维泊妥珠单抗相关AE而停药。

总体而言，CRS事件主要为低级别，主要发生在格菲妥单抗逐步增加剂量的早期，并在大约2天内缓解。仅1例患者发生3级CRS。1例患者发生致死性5级CRS，该患者拒绝在3级时进行进一步的CRS管理。CRS多发生于C1D8，即格菲妥单抗2.5mg剂量后，后续周期则较为罕见。CRS事件通过托珠单抗、补液、低流量吸氧或激素治疗可有效管理，3例患者（5.4%）入住重症监护室。4例患者发生可能与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）相关的神经AE（1级2例，2级1例，3级1例[晕厥]），均发生在CRS背景下。

探索性生物标志物分析结果显示，在治疗结束时达到CR的患者中，观察到ctDNA减少，且患者在24个月时的PFS率超过50%，同时这种ctDNA减少趋势在所有组织学类型中均相似。

研究结论

在这项研究中，对于经过多重前期治疗的R/R LBCL患者，包括HGBCL患者和既往接受过CAR-T细胞治疗的患者，Glofit联合Pola的方案在所有组织学类型中均继续显示出高且持久的缓解率。该联合疗法的安全性可控，与两种药物的已知安全性特征一致。

Oral 989研究内容

研究背景

正在进行的I/II期研究（NCT03671018）评估了莫妥珠单抗联合维泊妥珠单抗的M-Pola方案在复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者中的疗效。该II期单臂扩展队列的初步分析中显示，静脉注射（IV）M-Pola方案具有可控的安全性特征和高度持久的应答。为了明确莫妥珠单抗在M-Pola联合方案中的贡献，研究团队对II期随机队列进行了分析，以评估皮下注射（SC）M - Pola对比利妥昔单抗（R）-Pola在R/R LBCL中的疗效。

研究设计

研究方法

入组患者需经确认患有R/R LBCL[弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、3b级滤泡性淋巴瘤（FL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）或转化的FL（trFL）]，且既往接受过≥1线治疗（包括抗CD20抗体）。患者按1:1随机分配至M（SC）-Pola组或R-Pola组，并根据既往治疗线数（1 线 vs ≥2 线）分层。

治疗周期为21天，住院治疗非必须。莫妥珠单抗在第1周期（C1）采用逐步给药的皮下注射方案，C1D1 5mg，C1D8、15及C2-8D1 45mg以减轻细胞因子释放综合征（CRS）。维泊妥珠单抗静脉注射（1.8 mg/kg）在C1 - 6D1给药。利妥昔单抗静脉注射（375 mg/m²）在C1-8D1给药。在治疗期间或结束时（EOT），若R-Pola组患者出现疾病进展或EOT时为稳定疾病（SD）的患者可交叉至M（SC）-Pola组，其中Pola最多8个周期。主要终点为根据2014年卢加诺标准评估的客观缓解率（ORR）。CRS事件根据美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）标准定义。

基线特征

研究结果

截至2024年1月30日，共80例患者入组接受M（SC）-Pola（n=40）或 R - Pola（n=40）治疗。在M（SC）-Pola组与 R-Pola组中，中位年龄分别为71.5岁和67.5岁，国际预后指数（IPI）4- 5分的患者分别占22.5%和20%，Ann Arbor III/IV期的患者分别占78%和85%，DLBCL患者分别占67.5%和82.5%，3b级FL患者分别占7.5%和2.5%，HGBCL患者分别占25%和15%。

M（SC）-Pola组与R-Pola组的既往治疗中位线数分别为2线（范围 1-5）和3线（范围 1-9），既往接受过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的患者分别占35%和37.5%，既往接受过自体干细胞移植（ASCT）的患者分别占15%和22.5%。M（SC）-Pola组与 R-Pola组中分别有50%和60%的患者为原发难治性（1L治疗后<6个月复发），对 CAR-T 难治的患者分别为 71.4%（10/14）和80%（12/15）。早期复发定义为1L治疗后6-12个月复发的患者，分别为12.5%和10%。

R-Pola组中有20例（50%）患者因治疗后疾病进展或无应答而交叉至M（SC）-Pola组，其中半数患者在M（SC）-Pola治疗后出现应答，且安全性特征与作为初治时一致。后续新的抗淋巴瘤治疗（NALT）包括放疗、CAR-T及化疗/其他系统疗法。

M（SC）-Pola相较于R-Pola展现出了更高的疗效，ΔORR达27.5%，ΔCR率达22.5%。具体而言，ORR分别为77.5%（95%CI：61.6 - 89.2）和50%（95%CI：33.8 - 66.2），完全缓解（CR）率分别为57.5%（95%CI：40.9 - 73.0）和35%（95%CI：20.6 - 51.7）。

中位随访时间18个月时，与R-Pola组相比，M（SC）-Pola组展现出更为持久的疗效，但数据尚不成熟，需要更长时间的随访。中位缓解持续时间（DoR）分别为未达到（NR）和10.1个月（95%CI：3.6-NR；HR 0.40 [95%CI：0.1-1.2]），两组的中位CR持续时间（DoCR）均为 NR（HR 0.38 [95%CI：0.1-1.3]），中位无进展生存期（PFS）分别为NR和6.4个月（95%CI：4.7-NR；HR 0.48 [95%CI：0.2-1.0]）。M（SC）-Pola组和R-Pola组的总生存期（OS）均为NR。

AE事件

安全性方面，总体因治疗相关原因而停药的情况较少。在接受M（SC）- Pola治疗的患者中，常见不良事件（AE）包括注射部位反应、腹泻、疲劳和便秘。在接受R-Pola治疗的患者中，常见AE包括恶心、腹泻和疲劳。两组的严重AE 发生率相似，M（SC）-Pola为32.5%，R-Pola组为25.6%。两组中最常见的3/4级AE均为中性粒细胞减少（30% vs. 21%）。M（SC）-Pola组有2例（5%）患者发生5级AE，均与COVID-19相关，R-Pola组有1例（3%）5级AE，患者发生肝功能衰竭。

CRS事件概览

CRS方面，M（SC）-Pola组有4例（10%）患者发生CRS事件，均为1/2级，且均在C1发生，对症处理后好转。中位CRS持续时间为3天（范围 2 - 5），1例患者接受了托珠单抗治疗。因此，使用M（SC）-Pola的CRS发生率低，程度轻微，且仅限于第1个治疗周期。

在发生CRS的患者中，莫妥珠单抗皮下注射治疗24小时后，平均白细胞介素- 6（IL-6）和干扰素-γ水平升高约2倍。同时，与M（IV）-Pola相比，M（SC）- Pola治疗与较低的IL-6释放相关。M（SC）-Pola组有4例（10%）患者发生周围神经病变（PN）（1级3例；2级1例），R-Pola组有2例（5%），均为1级。M（SC）-Pola组观察到1例可能与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）相符的神经系统事件（2级癫痫发作）。严重感染方面，M（SC）-Pola组有9例（23%），R-Pola组有7例（18%），主要为COVID-19/COVID-19肺炎。

因AE停药的患者在M（SC）-Pola组有3例[PN，n=2（1例与维泊妥珠单抗相关）；COVID-19肺炎，n=1]；R-Pola组有2例（PN，n=1；肢体疼痛，n=1）。

研究结论

固定疗程的门诊M（SC）-Pola治疗可有效提高R/R LBCL患者的疗效。与R-Pola相比，M（SC）-Pola具有更高的ORR 和CR率、良好的应答持久性、较低的CRS事件发生率且无额外毒性。这些结果有力地支持了在III期SUNMO研究（NCT05171647）中对M（SC）-Pola方案的进一步评估。

END

（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）

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