《自然》:被忽视的“垃圾DNA”又立功了!这个发现让数千名儿童找到患病真相

学术   2024-07-15 08:01   上海  
▎药明康德内容团队编辑  

2021年,只有7岁的女孩Mia被父母带去了一个名为未诊断疾病网络(UDN)的研究组织。Mia患有一种罕见的神经发育障碍(neurodevelopmental disorder, NDD),这种疾病会导致发育迟缓,还让Mia多次面临危险的癫痫。此外,患者还有脸颊丰满、嘴角下垂等面部特征。然而,Mia的真正病因却始终无法得到诊断。

对于很多难以得到诊断的患者,未诊断疾病网络可以说寻找病因的最终希望。然而,Mia父母的希望又一次落空。“当未确诊疾病网络告诉我们已经无能为力时,我们接受了可能永远也发现不了真相的事实。” Mia的母亲说道。

现在,这个被埋藏许久的真相终于有了答案。一项以“加速出版”形式发表于《自然》的研究,从非编码DNA中发现了一个全新的致病突变,这项发现为全球数千名患者指明了真正的病因,并且迈出了未来疗法开发的第一步。


NDD是大脑功能严重受损的统称,会对学习、行为、语言和运动能力造成影响。导致NDD的遗传因素也十分复杂,不幸的是,在NDD患者中,只有大约40%的病因是明确的,其余患者即使接受了全面的基因测序,致病突变也依然未知。Mia正是其中之一。

在以往的检测中,科学家们关注的往往是编码蛋白质的基因,这些遗传密码当然重要,但它们只占到人体基因的1.5%。其余98.5%,则是很长一段时间内不受关注的非编码序列,其甚至一度被称作“垃圾DNA”。

图片来源:123RF

当然我们知道,在近些年来的研究中,这些非编码基因的调控作用一再得到验证。而在最新研究中,一个大规模测序项目也旨在提高从非编码基因中实现诊断的能力。这个国际合作项目对个体完整的基因进行测序,结果在115名NDD患者的非编码区域,都发现了RNU4-2的突变,并且其中很多人的突变完全相同。

RNU4-2在发育中的大脑中非常活跃,它虽然不直接编码蛋白质,但会编码一种U4核小RNA(snRNA),而后者是主要剪接体复合物的关键组成部分。当RNU4-2突变导致snRNA的关键位置插入单碱基时,这种改变会影响细胞对其他RNA分子的处理,包括那些继续生产蛋白质的RNA分子。由此,正是这些蛋白质的变化最终损害了大脑发育过程。

该研究估计,RNU4-2基因的突变可以解释全球大约0.4%的NDD病例,并将为数千名NDD患者提供诊断。更为重要的是,这项发现揭示了非编码基因在那些难以诊断的NDD中的重要性。

研究团队表示,大多数与 NDD相关的蛋白质编码基因都有数千个碱基长,相比之下,RNU4-2的长度大约只有1/50。然而,RNU4-2突变导致NDD的频率却几乎与那些蛋白质编码基因一致,这样的高频率也引起了研究者的关注。Nicola Whiffin教授表示,将RNU4-2纳入标准临床基因检测,将帮助全球数千NDD患者实现诊断,并为这些家庭带来期待已久的希望。

“我们非常感谢研究团队中的每一位成员,他们不知疲倦地努力寻找这一诊断,”Mia的母亲表示,“我们喜欢将 RNU4-2 称为‘新生’(renew),因为我们的家庭因这些新的认知和对未来的希望而焕然一新。”

参考资料:
[1] Chen, Y., Dawes, R., Kim, H.C. et al. De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07773-7
[2] New discovery renews hope for thousands with neurodevelopment disorders. Retrieved July 12, 2024 from https://www.paediatrics.ox.ac.uk/news/new-discovery-renews-hope-for-thousands-with-neurodevelopment-disorders
[3] New discovery hope for people with neurodevelopment disorders. Retrieved July 12, 2024 from https://www.manchester.ac.uk/discover/news/new-discovery-hope-for-people-with-neurodevelopment-disorders/

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