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临床困扰：抗凝相关脑出血的重启抗凝治疗？
抗凝是房颤(atrial fibrillation，AF)、机械性心脏瓣膜疾病和静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)等疾病的主要治疗方式，在降低患者血栓栓塞事件发生风险的同时存在出血风险增加，相关研究显示抗凝剂相关脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)占所有脑出血的10%～15% [ 1 ]。目前已存在规范的ICH急诊拮抗处理措施，根据出血的严重程度及抗血栓药物的使用情况做出相应的处理能有效抢救患者的生命 [ 2 ]。经过积极抢救治疗后，何时重启抗凝(anticoagulants，AT)治疗一直困扰临床治疗决策，本文旨在描述目前重启抗凝方面的研究进展期望对临床实践有一定帮助。
1 AF患者出血相关决策
AF患者发生血栓栓塞的风险增加，尤其是CHADS-VASc评分≥2的患者；通常推荐口服抗凝(oral anticoagulation，OAC)治疗，然而OAC治疗会增加出血风险。非维生素K拮抗剂(non-vitamin K oral anticoagulants，NOAC)在既往有卒中的AF患者中比华法林具有更好的疗效和安全性，其全身性栓塞、全因病死率和ICH的风险更低 [ 3 ]。在亚洲非瓣膜性心房颤动患者观察性研究显示，与华法林相比，所有NOAC均有较低的缺血性卒中/系统性栓塞(IS/SE)、大出血和病死率风险 [ 4 ]。一项关于中国AF患者应用NOAC、华法林、抗血小板药物治疗高危卒中风险患者的结局比较中显示，抗血小板及华法林治疗比例逐渐下降，其中使用华法林抗凝的患者中有三分之二患者抗凝控制不佳，NOAC显示出更低的ICH风险 [ 5 ]。最近一项meta分析采用了类似的研究设计分类讨论了不同OAC对脑出血风险的影响，结果表明达比加群是最安全的药物，其次是依多沙班、阿哌沙班、低分子肝素和利伐沙班，而华法林是所有抗凝药物中最不安全的药物；从剂量上来分析，达比加群110 mg是最安全的，其次是阿哌沙班2.5 mg、达比加群150 mg和阿哌沙班5 mg，但是这些研究只关注了药物的安全性，而没有分类讨论每种药物对血栓栓塞事件的可能影响 [ 6 ]。发生颅内出血事件后，应立即停用OAC药物，出血事件发生后重新开始抗血栓治疗仍未确定具体时间及剂量，需要权衡再出血和血栓栓塞的风险做出个体化评估。
一项观察性研究提示OAC治疗可降低血栓栓塞事件风险和全因病死率，且出血复发风险不显著增加 [ 7 ]。根据2019年进行的RESTART(重启或停止抗血栓药物随机试验)的报告 [ 8 ]，与不治疗相比，ICH后重新开始抗血小板治疗并没有增加重大出血事件的发生风险，但RESTART试验中仅有<20%的参与者患有AF。我国台湾省1996—2011年关于12 975例脑出血患者的研究显示，重启OAC治疗和抗血小板治疗均增加了再出血风险，但是当患者的CHA2DS2-VASc评分>5分时，重新开始服用华法林带来梗死风险的减少大于出血风险的增加 [ 9 ]。在随后的2011—2017年关于AF患者颅内出血抗血栓药物的有效性与安全性的比较研究中显示，重启抗血栓治疗的中位时间为48 d(OAC 42 d，血小板56 d)。与抗血小板药物相比，OAC显著降低了血栓栓塞事件和ICH的风险。在抗凝治疗中，NOAC在预防IS方面的有效性相似，相比使用华法林患者生存率有所提高。与不治疗相比，重新开始抗血小板治疗并没有降低IS的风险，反而增加了ICH的风险 [ 10 ]。对于出血的部位，脑叶出血后复发出血风险高于非脑叶出血，但一项1 012例与OAC相关的ICH幸存者的观察性研究显示，重启抗凝中位时间为35～44 d，脑叶出血口服抗凝治疗也可获益 [ 1 ]。在缺乏重启抗凝直接证据情况下，当前经验认为，当评估缺血性卒中风险高于脑出血情况时，可考虑在出血4～8周后重启NOAC [ 11 ]。
不同于自发性脑出血，外伤性颅内出血通常由头部受到的打击伤引起，近期的一项研究表明，老年创伤性患者在受伤1周后重启抗凝治疗，其再出血风险处于较低水平 [ 12 ]。另一方面，由于创伤、出血和住院引起的血栓形成等状态的改变，住院第1周发生血栓事件(包括卒中和VTE等)的风险处于较高水平 [ 13 ]。在重新开始使用抗凝剂之前，这种风险将保持较高水平 [ 14 ]。研究显示创伤性颅内出血1周后再出血的风险<1% [ 15 ]，另一项关于血肿扩张自然病程的研究显示在最初24 h内血肿扩大很常见，但在第3天及之后出血增加风险处于较低水平，损伤1周后几乎从未报告颅内出血进展病例，但硬膜下血肿除外 [ 16 ]。一项针对228名神经科医生、神经外科医生和血栓形成专家进行的全球调查研究，旨在评估延迟重新开始OAC治疗(1、2或4周)对创伤性颅内出血后患者的血栓事件和出血的影响，结果显示98%的医生表示创伤患者应该重新开始OAC治疗，但他们对于何时重新开始OAC治疗表现出很大的差异，大多数临床医生支持在一个月内重新开始治疗 [ 17 , 18 ]。
高达20%的慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者患有AF，40%～50%的AF患者同时伴随CKD [ 19 ]。抗凝剂在患有CKD和AF的老年患者中预防缺血性卒中的效用仍不确定，有研究观测抗凝剂使用可能引起缺血性卒中风险的增加 [ 20 ]。抗凝剂的使用伴随出血风险的增加，但其使患有CKD和AF的老年患者的全因死亡风险有一定程度降低 [ 20 , 21 ]。药物使用上，NOAC相对于华法林，可降低脑出血风险，但IS/ES事件风险相似。除终末期肾病外，CKD房颤患者的抗凝治疗优先使用NOAC，但需要定期监测凝血功能及适当调整抗凝剂的剂量 [ 19 ]。CKD患者脑出血后是否重启及重启时间需要个体化评估。
有抗凝及抗血小板指征的患者停用抗凝后血栓事件风险将增高。一项基于非创伤性硬膜下血肿(subdural hematoma，SDH)动脉缺血事件风险的观察性研究显示，与没有SDH的患者相比，因SDH中断抗凝治疗后，在第一个月发生动脉缺血事件(急性缺血性卒中和心肌梗死)的风险高4倍以上。在二次事后分析中，有抗凝治疗指征的患者中，SDH后动脉缺血事件的风险增加4倍；在需要抗血小板治疗的患者中，SDH后缺血事件风险增加3倍。这种风险增加可能是因诊断SDH后中断抗血栓治疗引起的。根据美国心脏协会指南的建议，对于没有机械瓣膜手术的患者，在脑出血后至少4周内停用抗凝药物。由于缺血风险的增加，对于此类患者，早期重启抗凝药物具有可能的临床收益 [ 22 ]，但相关研究有限，需要进一步研究支持。
2 静脉血栓治疗相关脑出血
抗凝治疗可有效降低复发性VTE风险，但每年严重出血(major bleeding，MB)的风险为1%～3%。抗凝相关出血最严重的表现包括致死性出血和颅内出血，分别占MB的13.4%和8.7% [ 23 ]。由于合并症、联合药物(如血小板抑制剂)、药物相互作用和年龄相关疾病等情况，抗凝老年患者发生MB、颅内出血和致死性出血的风险比年轻患者高2倍 [ 24 ]。出血并发症发生在抗凝治疗过程的早期，并带来重大的临床后果。早期患者大多数使用华法林进行抗凝治疗，近期NOAC已成为大多数急性VTE患者的标准治疗方式。在一项关于老年VTE患者中抗凝药物使用临床试验的荟萃分析显示，在治疗的前3个月，与VKAs相比，NOAC可使MB风险降低60% [ 25 , 26 ]。在接受NOAC治疗的患者中，MB的病死率也可能较低，但在决定老年人VTE患者延长抗凝治疗时应慎重 [ 27 ]。
3 评估方式
目前最广泛用于评估缺血事件的工具为CHA2DS2-VASc评分 [ 28 ]，评估房颤患者抗凝出血风险的工具为HAS-BLED评分、ORBIT评分 [ 29 ]。基于生物标志物的新型ABC(年龄、生物标志物、既往出血病史)能更有效评估出血风险，Hijazi等 [ 30 ]通过验证试验支持ABC出血评分预测效果优于前两者，且使用替代生物标志物血细胞比容、cTnI-hs、胱抑素C/肌酐清除率也得到相似效果。在短暂性脑缺血发作/缺血性脑卒中患者中，微出血负荷可预测ICH和缺血性脑卒中，脑微出血(CMB)表现为点状低强度病灶，在大约5%～21%的健康人中发现，与年龄和动脉高压密切相关，存在于30%～40%的缺血性中风患者、50%～60%的自发性脑出血患者、80%的复发性脑出血患者中 [ 31 ]。RESTART研究的亚组分析结果表明，CMB患者恢复服用抗血小板药物不会增加复发性脑卒中的风险，没有CMB的患者组(0或1个CMB)与患有≥2个CMB组患者的ICH复发率相似 [ 32 ]，对于≥5个CMB的白人和中国患者，超过一年后脑出血的风险可能超过抗血小板带来的益处 [ 33 ]。上述评分及影像学标志可为抗凝药物的使用提供支持。
4 结语
抗凝治疗本身存在较高出血风险，尤其在发生脑出血后。度过出血急性期后，血栓栓塞风险逐渐增加，是否重启抗凝治疗及何时重启应根据患者的个体化情况予以评估。在血栓风险高、出血风险较低的情况下，可在出血4～8周后考虑重启抗凝治疗。药物方面由于较低的出血风险更倾向于NOAC，但机械性心脏瓣膜病患者除外，而脑叶出血由于出血的风险，重启抗凝及药物的使用需谨慎。目前有CHA2DS2-VASc评分、ORBIT评分、HAS-BLED评分、ABC评分等评估患者药物使用的状态。现对于抗凝药物的出血风险多为观察性研究，缺乏高质量的随机对照研究，需要进一步的研究评估出血后重启抗凝治疗的风险来指导治疗药物的使用。
